alt gölge
Haberler
ABD'den Gelen "İlik" ile Hayat Buldu

ABD'den Gelen "İlik" ile Hayat Buldu 18 Ağustos 2016 Perşembe 11:01 Antalya'da 3 aylıkken immün yetmezliği teşhisi konulan 8 yaşındaki Yakup Akbalık, ABD'den gelen ilikle hayat buldu. SÜLEYMAN ELÇİN -  .....

Yurt İçinden Akraba Dışı Kordon Kanı Nakli Yapıldı

08 Ekim 2013 11:53 Haberler                           AA         Hatay'da yaşayan, immün yetmezliği nedeniyle yaşaması için kemik iliği nakli yapılması gereken 19 aylık Hatice bebeğe Türkiye'de ilk kez .....

tümünü göster »

Çocuk Hematoloji Konuları

Üromar hastalık detay işareti

TALASEMİDE YENİ TEDAVİ YÖNTEMLERİ

alt gölge

Dünya üzerinde yaklaşık olarak her 1000 doğumda 3 bebek ağır beta zincir bozukluklarından etkilenmekte ve her yıl hemen hemen 350.000 yeni hasta bebek doğmaktadır. Beta zincir bozuklukları genetik ve klinik olarak çok farklılıklar göstermektedir. Bu grup içinde en ağır tipi oluşturan beta talasemi major beta-globin zincirlerinin yapımında yetersizlik sonucu oluşan transfüzyona bağımlı kronik anemi ile karekterize bir hastalıktır. Transfüzyon ve şelasyon tedavisinde sağlanan gelişmelere rağmen gelişmekte olan ülkelerde birçok hasta 5 yaşına ulaşmadan kaybedilmektedir.Gelir düzeyi yüksek ülkelerde ise destek tedavileri ile ileri yaşlara kadar yaşam mümkün olmaktadır. Ancak modern tedavi şartlarında bile ağır komplikasyonlar gelişebilmektedir. İtalya ve İngiltere’de son yapılan çalışmalarda beta talasemi majorlu hastaların ancak %50-65 inin 35 yaş üzerine kadar yaşayabildiği bildirilmiştir (1,2).



Transfüzyonve Şelasyon Tedavileri

Betatalasemimajorlu olgularda yaşam için gerekli olan düzenli kantransfüzyonları zamanlavücutta demir birkimine neden olmaktadır.Aşırı demir yükü de başta kalp,karaciğer olmak üzere birçokorganda toksik etkiler ile morbidite ve mortalitenedeni olmaktadır.Hipogonadism %50, hipotroidism %10 ve hipoparatiroidism %9sıklıkile hala en yaygın görülen komplikasyonlardır. Diabet, kalpyetmezliğive aritmiler de %6 civarında gözlenmektedir (3). HepatitB ve C viruslarınınyol açtığı karaciğer hastalıkları bazıbölgelerde %70 lere kadar çıkmaktadır.Kronik hepatitlere ekolarak transfüzyona ikincil gelişen demir birikiminedeniyle sirozve hepatokarsinom riski artmaktadır (4). Bu nedenle etkilidemirşelasyonu büyük önem taşımaktadır. 



Demirşelasyonuamacıyla ilk kullanılan ajan olan deferoxamine güçlübir şelatör olmasınarağmen parenteral kullanımı ve yan etkilerinedeniyle hastalarda tedaviye uyumdüşük oranlarda kalmıştır.Son yıllarda oral kullanılabilen şelatörlerinkullanıma girmesive organ demir yükünün non-invaziv metotlar ilebelirlenebilmesibeta talasemi majorlu olguların prognozunun iyileşmesinde çokönemlibir rol oynamıştır.



Demiryükünün belirlenmesi ve izlem

Demirşelasyonununplanlanması ve monitorizasyonu için vücut demiryükünün doğru olarakbelirlenmesi gereklidir. Serum ferritinölçümü en yaygın kullanılan, ucuz vekolay bir yöntemdir.Karaciğer hastalığı, enfeksiyon, neoplazi ve Vit Ceksikliği gibiferritin sonucunu etkileyen etkenler bulunmadığında seriölçümlerşelasyon tedavisinin monitorizasyonuna yardımcı olabilir.  Ancakserum ferritini karaciğer ve kalpdokusundaki demiri doğru olarakyansıtmaz. Vücutta demirin esas olarakkaraciğerde depolanmasınedeniyle karaciğer demir yükünün belirlenmesi çokönemlidir.Karaciğer demir yoğunluğu (LIC) karaciğer biyopsisiilebelirlenebilir. Fakat uygulama invaziv bir yöntemdir vekomplikasyongörülebilir. Bu nedenle rutin izlem yöntemi olarakkullanılamaz. Ayrıca karaciğerdedemir dağılımının değişken(heterojen) olduğu bilinmektedir. SQUID(Superconducting quantuminterference device) karaciğer demirini ölçmedekullanılan invazivolmayan etkinliği gösterilmiş bir yöntemdir. Ancak enönemlidezavantajları karaciğer demirini olduğundan düşükgöstermesi, kullanımınınyaygınlaşmamış olması ve kalpdemirini göstermede yetersiz kalışıdır (5).Olguların büyükbir kısmında da karaciğer demir yükünün kalp demiri ileuyumluolmadığı bilinmektedir.



Talasemimajorluhastalarda en sık ölüm nedeni kardiyak sorunlardır. Demiryüküne bağlı gelişenkardiyomyopati, konjestif kalp yetmezliğive aritmiler nedeniyle kardiyak demiryükünün ölçümü büyükönem taşımaktadır. Dokulardaki demir yükününbelirlenmesinde2000 li yılların başında MRI (Magnetic resonanceimaging)kullanımı ile ilgili geliştirilen yöntem bu konudakianlayışı tamamendeğiştirmiştir. Anderson ve ark. (6) talasemimajorlu hastalardakardiyak T2* ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonuarasında bir ilişki olduğunugösterdiler. Kardiyak T2* değeri 20milisaniyenin üzerinde olan olgular normalolarak değerlendirilirken10-20 msn olan olgular orta derecede, 10 msn dendüşük olan olgularise ağır demir yükü olarak yorumlanmıştır. T2* 20 msnaltınadüştüğünde ejeksiyon fraksiyonunda azalma riskiartmaktadır. Ancak orta ve ağırdemir yükü olan olgularda kalpfonksiyonları normal bulunabilir. Bu nedenle T2*ölçümününpreklinik kardiyak yetmezliği gösterdiği düşünülebilir. Kirkve ark. (7)nınçalışmalarında ise kalp T2* ölçümü kalp yetmezliğinin biröncülbulgusu olarak değerlendirildi ve T2* değeri 6 msn altındaolan olguların %47sinde 12 ay içinde kalp yetmezliği bulgularınınçıktığı bildirildi.Kardiyomyopati gelişmeden önce riskliolguların belirlenebilmesi demir şelasyontedavisinin etkinliğiniartırmakta ve kardiyak nedenli mortaliteyidüşürmektedir.



KaraciğerMRIdeğerlendirmesinde T2*, R2 ve R2* yöntemleri kullanılmaktadır.Özellikle R2 veR2* ile hata oranı çok düşüktür (8).

Herne kadar MRIgenellikle kalp ve karaciğer dokusu için kullanılıyorsada pitüiter bez vepankreas gibi diğer organların demir yükününbelirlenmesinde de kullanılabilir.Pitüiter bez aşırı demirbirikimine bağlı erken toksisite için en önemli hedeforgandır.Bu toksik etki olguların büyük kısmındahipogonadotropikhipogonadisme yol açmaktadır (3,9). Pitüiter R2ölçümleri karaciğer ve pankreasdemir yükü ile uyumlu ancak kalpdemir yükü ile uyumsuzdur. Bu da pitüiterdemir yüklenmesinin dahahızlı ve erken çocukluk  döneminde olduğunudüşündürmektedir (10). Pankreatikdemir birikimi pankreas betahücrelerinde oksidatif stres oluşturarakhastalarda glukozintoleransı ve/veya diabet gelişmesine yol açmaktadır. Auveark.(11) yaptığıbir çalışmada diabetli veya diabet gelişmemiştalasemi majorluolgularda pankreatik MRI-T2* bulgularının olguların %80 indebozukolduğu bildirilmiştir. Bir başka çalışmada ise pankreatik vekardiyak R2*bulgularının uyumluluk gösterdiği yayınlanmıştır.Bu çalışmada ayrıcapankreatik demir birikiminin kardiyakbirikimden daha önce başladığı ve bir önbilgi olarakkullanılabileceği vurgulanmıştır (12).



OralDemir şelatörleri

Talasemimajorluhastalarda ömür boyu düzenli transfüzyon yaşamsalönem taşımaktadır. Ancak oluşan demir birikimi de yaşamıtehditeden komplikasyonlara yol açabilmektedir. Aşırı demirserbest radikal oluşumuile oksidatif stres yaratarak hücre ve organhasarına nedenolabilmektedir.Aşırı demir başlangıçtamakrofajlara ve karaciğere daha sonra daendokrin organlar ve kalpdokusunda etkili olmakta tedavi edilmez isehipogonadism,hipotroidism, hipoparatiroidism, diabet, karaciğerfibrozisi ve kalp yetmezliğinedeniyle erken ölümlesonuçlanabilmektedir (5). İlk demir şelatörü olandeferoxamine(DFO) etkili bir ajan olmasına rağmen yüksek molekül ağırlığıveyarı ömrünün kısa olması (20 dk) ile parenteral uygulanmazorunluluğukullanımını kısıtladığı gibi tedaviye uyumu daolumsuz etkilemiştir. Bu nedenleyıllarca, ağızdan kullanılabilenve etkili şelasyon yapabilecek ilaçgeliştirilmesi konusunda yoğunçalışmalar yapılmıştır.



Deferiprone

Deferipron(DFB)kuvvetli bir demir bağlayıcıdır. Oral alımı takiben hızlaabsorbe olur veyaklaşık 1 saatte plazma seviyesi en üst düzeyeulaşır. Demir ile oluşturduğukompleks büyük oranda idrar ileçok azı da dışkı ile atılır. Yarı ömrü 160 dkolması vehızla aktif metabolitlerine glukronize olması nedeniyle günde 3kezkullanılmalıdır. DFB kullanılan transfüzyona bağımlıhastalarda serum ferritinve karaciğer demir konsantrasyonunda azalmasağlanabildiğini gösteren birçokçalışma yayınlanmıştır.Buna ek olarak birçok çalışmada da kardiyakdemirinuzaklaştırılması, kalp fonksiyonlarının düzeltilmesi vekardiyak nedenliölümlerin azaltılmasında DFO e göre daha etkiliolduğu gösterilmiştir. Buçalışmalar içinde en çarpıcıolanında T2* değerleri 10-20 msn arasında olan 61olgunun 12 aylıkizleminde myokardiyal demir deki azalma DFB alan grupta dahaanlamlıbulunmuştur (13). Bu çalışmada sol ventrikül fonksiyonlarındakidüzelmede DFB grubunda daha belirgindi. Ayrıca DFB alan olgulardaDFO grubuna oranlakardiyak olaylar ve kardiyak nedenli ölümlerinbelirgin olarak daha  az olduğunu gösteren çalışmalardayayınlanmıştır (14,15). Kardiyak demirin uzaklaştırılmasındaDFB un daha etkiliolması düşük moleküler ağırlıkta olması,nötr yüklü olması ve lipofiliközelliği nedeniyle myositmembranından geçişinin kolay olması ileaçıklanmaktadır (16). 



DFBve DFObirlikte kullanımının daha etkin olduğu konusunda birçokçalışmayayınlanmıştır. Molekül ağırlığı daha düşük velipofilik olan DFB un dokularadaha iyi girerek demiri mobilizeetmesi, mobilize olan demirin ise şelasyonetkisi güçlü olan DFOtarafından dolaşımdan atılması esasına dayanankombinasyontedavi uygulamalarında DFB her gün kullanılırken DFOkullanımıhaftada 2-7 gün arasında değişmektedir (17-19).  



DFBtedavisindeen sık karşılaşılan yan etkiler gastrointestinalsistem (GIS) ile ilgilidir.Yeni çıkan süspansiyon formunda GIS yanetkilerin daha seyrek olduğubildirilmektedir (20). Diğer sıkrastlanan yan etkilerden biri de artropatilerdir.Ancak en ciddi yanetki nötropeni/agranülositozdur. Olguların % 0.5-1 indegözlenenagranülositoz DFB tedavisinin kesilmesini takiben geri dönüşlüdür.



Deferasirox

Deferasirox(DFX)yarı ömrü 8-16 saat olan ve günde tek doz olarak kullanılabilen,esasolarak dışkı ile atılan bir oral şelatördür. Dokuhasarından sorumlu demir tipiolan transferrine bağlı olmayandemirin atılmasında etkin ve güvenli olduğunubildiren birçokçalışma yayınlanmıştır (21-23). Prospektif yapılanbirçalışmada DFX kullanımı ile serum ferritin, karaciğer LICdeğeri ve kardiyakT2* değerlerinde belirgin düzelme olduğugösterilmiştir (24). Oral yoldan vegünde tek doz kullanılmasınedeniyle tedaviye uyumun yüksek olduğubildirilmektedir.



DFXve DFObirlikte kullanımı da konusunda ümit veren ön çalışmalaryayınlanmıştır. Buçalışmalarda her iki ilacın tek tekkullanımına göre birliktekullanıldıklarında sinerjik etki iletotal demir atılımının daha yüksek olduğubildirilmiştir(25,26).



DFXtedavisininen sık rastlanan yan etkileri gastrointestinal yakınmalarve deridöküntüleridir. En önemli yan etki olan serum kreatinindüzeyinde artış olanolgularda DFX kullanımına ara verilmesiönerilmektedir.

 

 

HematopoetikKök Hücre Transplantasyonu

Betatalasemimajorlu olgularda günümüzde tek kesin tedavi şansıhematopoetik kök hücrenaklidir (HKHN). Miyeloablatif hazırlamatedavisi sonrası HLA uyumlu kardeşvericiden HKHN seçilecek tedaviolarak kabul edilmektedir (27,28). Özellikle 1.ve 2. risk grubundaki(Class I ve II) olgularda sonuçlar çok iyidir. Sonyıllardahazırlama rejiminde yapılan değişiklikler ile 4 yaşınaltındakiçocuklarda thiotepa kullanılması ve ATG eklenmesirejeksiyon oranlarınıazaltmıştır. Çocuklarda grup 1 ve 2olgularda hastalıksız yaşam %85-95 arasındabildirilmektedir. Grup3 ve <17yaş olgularda ise siklofosfamid dozunun azaltılması,fludarabinekullanılması ve pretransplant hipertransfüzyon ilehemoglobin düzeyininyüksek  tutulması sonucuhastalıksızyaşam oranı yükselmiştir. Bu olgularda da hazırlamarejimine ATG eklenmesiolumlu sonuçlar vermiştir (29). Çocuklardauygulanan hazırlama tedavi protokoluerişkin hastalar için toksikolmakta ve olgular organ yetmezlikleri veya akutGVHD nedeniylekaybedilmektedir. Siklofosfamid dozunun azaltılması mortaliteyi%27ye düşürmüş ancak hipertransfüzyon ve diğer uygulamalarsonuçlar üzerineetkili olamamıştır (30). Hazırlayıcı rejimdethiotepa, treosulfan, fludarabineve ATG kullanımı ile ilgiliçalışmalar yapılmaktadır.



HKHNuygulamalarında esas kısıtlayıcı faktör HLAuyumlu kardeşverici bulunamamasıdır. Beta talasemi majorlu olguların aileiçiverici bulma şansı %25-30 civarındadır. Ailenin tek çocuğuolan hastalarda buşans da yoktur. Son yıllarda bu olgular içinalternatif donörlerden  yapılan HKHN sonuçları ümitvericidir. LaNasa ve arkadaşları (31) düşükrisk grubundaki olgularda (I ve II.gruplar) akraba dışıvericilerden  HKHNyapılan talasemi majorlu olgularda genelyaşamı %96.7 ve talasemisiz yaşamı %80olarak bildirmişlerdir.Aynı ekibin bir başka çalışmasında ise akraba dışıvericidennakil yapılan erişkin talasemi majorlu olgularda %70hastalıksızyaşam yayınlanmıştır (32). Bernardo vearkadaşları(33) ise20 kardeş40 akraba dışı vericiden nakil yaptıkları talasemimajorlu hasta grubunda 5yıllık genel yaşam ve talasemisiz yaşamoranlarının sırasıyla %93 ve %84olduğunu ve ne risk grubunun nede donör tipinin sonuca etkisinin olmadığınıbelirtmişlerdir.Talasemi majorlu olgularda HKHN konusundaki son yayınlarınışığındakardeş vericisi olmayan genç hastalarda iyi uyumlu akrabadışıvericiden yapılan HKHN nin onaylanan bir tedavi yaklaşımıolduğubelirtilmektedir (34).



Taalasemimajorlu olgularda göbek kordon kanı dakök hücre kaynağı olarakkullanılmaktadır. Locatelli ve arkadaşları (35)33talasemi majorlu olguda kardeş kordon kanından yapılan HKHNsonrası %79  hastalıksız yaşam ve %21 greftyetmezliğibildirmişlerdir . Jaing T-H ve arkadaşları (36) ise35 olguda akrabadışı kordon kanı kullanılarak yapılan HKHN ile%73.9 talasemisiz yaşamyayınladılar. Hücre sayısının kısıtlıolması nedeniyle kordon kanı ile yapılannakillerde engrafman dahageç ve greft yetmezliği daha sıktır. Bu nedenle çoğuolgulardakardeş kordon kanı ile birlikte kemik iliği kombinekullanılmaktadır.



HLAuygun akraba verici bulunamayan hastalardaalternatif donörlerden birdiğeri haploidentik vericilerdir. Haploidentiknakillerde en önemlisorunlar greft yetmezliği, immün rekonstitüsyonungecikmesi, greftversus host hastalığı ve artmış fırsatçı enfeksiyonriskidir.Talasemili olgularda haploidentik vericilerden yapılannakiller konusundadeneyim kısıtlıdır.Birkaç  çalışmayayınlanmıştır. Lucarelli vearkadaşları(37) maternalkandaki fötal,fötal kandaki maternal hücrelerin varlığınınanne ile çocuğu arasındaimmünolojik tolerans yarattığıhipotezi ile talasemili olgularda annedenbaşarılı haploidentiknakil uygulamaları bildirmişlerdir.  Sodani vearkadaşları(38) 22talasemimajorlu olguya annelerinden haploidentik HKHN uygulamış vebuolguların 14 ünde tam kimerizm sağlamışlardır. Bu olgularınhiçbirinde akutveya kronik GVHD görülmemiştir . Aynı ekibin sonyayınlarında 31 haploidentiknakil olgularında %70 talasemisizyaşam %93 genel yaşam bildirilmiştir (39).Wang vearkadaşları(40) iseperiferik kök hücre kullanarakhaploidentik transplantasyonuyguladıkları 16 olgunun 14 ünde tam kimerizm eldeetmişler, birolguda talasemiye dönüş, 4 olguda akut GVHD ve bir olguda dakronikGVHD görülmüş, 13 olgunun talasemisiz yaşadığıbildirilmiştir.



Sonyıllarda tek gen hastalıklarındapreimplantasyon genetik tanı veHLA tiplemesi tekniklerindeki gelişmelerailelere talasemiliçocuklarına HLA uygun donör olabilecek sağlıklı bebeksahibiolma şansı vermektedir.  Ancaketik, yasal ve finansalsorunlar olduğu gerekçesi ile bazı ülkelerde buuygulamaya izinverilmemektedir. Türkiye’de ise kemik iliği naklinin hayatiönemtaşıdığı ve uygun kardeş verici bulunmadığı raporlananolgularda sosyalgüvenlik kurumu geri ödeme yapmaktadır. Ülkemizdebaşarı ile uygulanan buyöntem ile birçok talasemili hasta HLAuyumlu verici kardeş ile HKHN şansınakavuşmuştur (41,42).



GenTedavisi

Talasemimajorlu hastalarda klasik tedaviyöntemlerindeki gelişmeler yaşamkalitesini düzelttiği gibi yaşam süresini deartırmıştır. Tümbu gelişmelere rağmen halen tek küratif tedavi yöntemi aileiçiveya akraba dışı vericiden yapılan HKHN dir. Ancak hastalarınçok az birkısmı HKHN şansına sahip olmakta ayrıca özellikleakraba dışı veya haploidentikvericiden yapılan nakillerdemortalite ve morbidite riski tedirginlikyaratmaktadır. Bu nedenleson yıllarda hematologlar, defektif ß-globin geninidüzeltmekamacıyla normal bir ß-globin gen transferini ya da defektif genibirhomolog rekombinasyonla değiştirmeyi hedef alan alternatifstratejiler üzerindeçalışmaktadırlar. Her ne kadar insan globingenlerinin tanımlanması veklonlanması sonrasında gen tedavisiteorik olarak mümkün hale gelse de ikiönemli konu yıllarca engelteşkil etmiştir. Bu engellerden ilki; globin gendüzenlenmesininson derece karmaşık olması diğeri ise hematopoetik kökhücreleregen transferi için uygun vektör eksikliği idi.Retroviral vektörler ile yapılan ilk çalışmalarsonrasındaß-hemoglobinopatilerde lentiviral vektörlerin daha uygunolduğunugösteren, ümit verici sonuçlar elde edilmiştir (34).



ß-hemoglobinopatilerdegen tedavisi konusunda ilkklinik çalışmalar Fransa’da başladı.İlk hastada gen tedavisinin başarısızlıklasonuçlanmasındansonra 2007 yılında HbE/ ß0 talasemilitransfüzyonabağımlı ve HLA uyumlu verici bulunamayan 18 yaşındakibir olguda yapılanuygulama başarılı oldu (43). Hastaya hazırlamatedavisi olarak i.v. busulfan3.2 mg/kg/gün 4 gün süre ile verildi.?eta globin gen transferi için daha önceorak hücre hastalığıfare modelinde gen tedavisi için geliştirilen lentiviralvektörkullanıldı. Güvenlik nedeniyle vektör kendini inaktiveedebilen,genotoksisite ve malignensi geliştirme riski düşük birduruma getirilmişti.Genetik materyal transferi sonrası yaklaşık3.9X10/kgCD34hücreverilmesisonrasında nötrofil yükselmesi 26.,trombosit yükselmesi ise 41.gündegözlendi. Uygulama sonrası 30. ayda genetik yapısıdüzeltilmiş hücre oranı %10a ulaşmış ve transfüzyon ihtiyacıgittikçe azalarak 12.ayın sonunda tamamenortadan kalkmıştır.İzlemde Hb analizinde total hemoglobinin 1/3 ünün vektöretkisiile sentezlenen hemoglobin olduğu belirlendi. Bu olgutransplantasyon vegen tedavisi sonrası 5.yılında transfüzyonihtiyacı olmadan izlenmektedir. Aynımerkezde Kasım 2012 de ikincihastaya gen tedavisi başarı ile uygulanmış ancakdetaylar henüzyayınlanmamıştır. Geniş hasta gruplarınaulaşılmasıß-hemoglobinopatilerde gen tedavisinin yarar/riskoranlarının ortaya çıkmasınaışık tutacaktır.



Hayvanmodellerinde ve hücre düzeyinde alternatiftedavi yaklaşımlarıkonusunda çalışmalar devam etmektedir. Son yıllardaSox2,Oct3/4,Mycve Klf4 gibi transkripsiyon faktörlerinin transferiile üretilen indüklenmişpluripotent kök hücrelerin (iPS)kullanıldığı çalışmalar ümit vericigörülmektedir (44,45).Ancak henüz güvenlik ve etkinlik yönünden yeterlikanıtbulunmamaktadır.

 

 

 

KAYNAKLAR

 

1.Borgna-PignattiC. The life of patients with thalassemia major. Haematologica.2010;95(3):345-8.

2.Modell B,Khan M, Darlison M, Westwood MA, Ingram D, Pennell DJ.Improved survival ofthalassaemia major in the UK and relation to T2*cardiovascular magneticresonance. J Cardiovasc Magn Reson. 2008 Sep25;10:42.

3.Borgna-PignattiC, Rugolotto S, De Stefano P, Zhao H, Cappellini MD, DelVecchio GC,Romeo MA, Forni GL, Gamberini MR, Ghilardi R, Piga A, CnaanA.Survival and complications in patients with thalassemia majortreated withtransfusion and deferoxamine. Haematologica. 2004Oct;89(10):1187-93.

4.RestivoPantalone G, Renda D, Valenza F, D'Amato F, Vitrano A, CassaràF, Rigano P, DiSalvo V, Giangreco A, Bevacqua E, Maggio A.Hepatocellular carcinoma inpatients with thalassaemia syndromes:clinical characteristics and outcome in along term single centreexperience. Br J Haematol. 2010 Jul;150(2):245-7.

5.Cao A, Moi P,Galanello R. Recent advances in ß-thalassemias.Pediatric Reports.2011;3:65-78.

6.Anderson LJ,Holden S, Davis B, Prescott E, Charrier CC, Bunce NH,Firmin DN, Wonke B,Porter J, Walker JM, Pennell DJ. CardiovascularT2-star (T2*) magneticresonance for the early diagnosis of myocardialiron overload. Eur Heart J.2001 Dec;22(23):2171-9.

7.Kirk P, SmithGC, Roughton M, He T, Pennell DJ. Myocardial T2* is notaffected by ageing,myocardial fibrosis, or impaired left ventricularfunction. J Magn ResonImaging. 2010 Nov;32(5):1095-8.

8.Fischer R,Harmatz PR. Non-invasive assessment of tissue ironoverload. Hematology Am SocHematol Educ Program. 2009:215-21.

9.Vogiatzi MG,Macklin EA, Trachtenberg FL, Fung EB, Cheung AM,Vichinsky E, Olivieri N, KirbyM, Kwiatkowski JL, Cunningham M, HolmIA, Fleisher M, Grady RW, Peterson CM,Giardina PJ; ThalassemiaClinical Research Network. Differences in theprevalence of growth,endocrine and vitamin D abnormalities among the variousthalassaemiasyndromes in North America. Br J Haematol. 2009 Sep;146(5):546-56.

10.Wood JC,Kang BP, Thompson A, Giardina P, Harmatz P, Glynos T, PaleyC, Coates TD. Theeffect of deferasirox on cardiac iron in thalassemiamajor: impact of totalbody iron stores. Blood. 2010 Jul29;116(4):537-43.

11.Au WY, LamWW, Chu W, Tam S, Wong WK, Liang R, Ha SY. A T2* magneticresonance imagingstudy of pancreatic iron overload in thalassemiamajor. Haematologica. 2008Jan;93(1):116-9.

12.Noetzli LJ,Papudesi J, Coates TD, Wood JC. Pancreatic iron loadingpredicts cardiac ironloading in thalassemia major. Blood. 2009 Nov5;114(19):4021-6.

13.Pennell DJ,Berdoukas V, Karagiorga M, Ladis V, Piga A, Aessopos A,Gotsis ED, Tanner MA,Smith GC, Westwood MA, Wonke B, Galanello R.Randomized controlled trial ofdeferiprone or deferoxamine inbeta-thalassemia major patients withasymptomatic myocardialsiderosis. Blood. 2006 May 1;107(9):3738-44.

14.Piga A,Gaglioti C, Fogliacco E, Tricta F. Comparative effects ofdeferiprone anddeferoxamine on survival and cardiac disease inpatients with thalassemiamajor: a retrospective analysis.Haematologica. 2003 May;88(5):489-96.

15.Borgna-PignattiC, Cappellini MD, De Stefano P, Del Vecchio GC, Forni GL,GamberiniMR, Ghilardi R, Piga A, Romeo MA, Zhao H, Cnaan A. Cardiacmorbidityand mortality in deferoxamine- or deferiprone-treatedpatients with thalassemiamajor. Blood. 2006 May 1;107(9):3733-7.

16.Hider RC,Liu ZD. Emerging understanding of the advantage of smallmolecules such ashydroxypyridinones in the treatment of ironoverload. Curr Med Chem. 2003Jun;10(12):1051-64.

17.Mourad FH,Hoffbrand AV, Sheikh-Taha M, Koussa S, Khoriaty AI, TaherA. Comparison betweendesferrioxamine and combined therapy withdesferrioxamine and deferiprone iniron overloaded thalassaemiapatients. Br J Haematol. 2003 Apr;121(1):187-9.

18.D'Angelo E,Mirra N, Rocca A, Carnelli V. Combined therapy withdesferrioxamine anddeferiprone: a new protocol for iron chelation inthalassemia. J PediatrHematol Oncol. 2004 Jul;26(7):451-3.

19.Tanner MA,Galanello R, Dessi C, Smith GC, Westwood MA, Agus A, PibiriM, Nair SV, WalkerJM, Pennell DJ. Combined chelation therapy inthalassemia major for thetreatment of severe myocardial siderosiswith left ventricular dysfunction. JCardiovasc Magn Reson. 2008 Feb25;10:12.

20.ElAlfy MS,Sari TT, Lee CL, Tricta F, El-Beshlawy A. The safety,tolerability, andefficacy of a liquid formulation of deferiprone inyoung children withtransfusional iron overload. J Pediatr HematolOncol. 2010 Nov;32(8):601-5.

21.Galanello R,Piga A, Alberti D, Rouan MC, Bigler H, Séchaud R.Safety, tolerability, andpharmacokinetics of ICL670, a new orallyactive iron-chelating agent inpatients with transfusion-dependentiron overload due to beta-thalassemia. JClin Pharmacol. 2003Jun;43(6):565-72.

22.Galanello R,Piga A, Forni GL, Bertrand Y, Foschini ML, Bordone E,Leoni G, Lavagetto A,Zappu A, Longo F, Maseruka H, Hewson N, SechaudR, Belleli R, Alberti D. PhaseII clinical evaluation of deferasirox,a once-daily oral chelating agent, inpediatric patients withbeta-thalassemia major. Haematologica. 2006Oct;91(10):1343-51.

23.CappelliniMD, Cohen A, Piga A, Bejaoui M, Perrotta S, Agaoglu L,Aydinok Y, Kattamis A,Kilinc Y, Porter J, Capra M, Galanello R,Fattoum S, Drelichman G, Magnano C,Verissimo M, Athanassiou-Metaxa M,Giardina P, Kourakli-Symeonidis A,Janka-Schaub G, Coates T, VermylenC, Olivieri N, Thuret I, Opitz H,Ressayre-Djaffer C, Marks P, AlbertiD. A phase 3 study of deferasirox(ICL670), a once-daily oral ironchelator, in patients with beta-thalassemia.Blood. 2006 May1;107(9):3455-62.

24.CappelliniMD, Porter J, El-Beshlawy A, Li CK, Seymour JF, Elalfy M,Gattermann N,Giraudier S, Lee JW, Chan LL, Lin KH, Rose C, Taher A,Thein SL, Viprakasit V,Habr D, Domokos G, Roubert B, Kattamis A; EPICStudy Investigators. Tailoringiron chelation by iron intake and serumferritin: the prospective EPIC study ofdeferasirox in 1744 patientswith transfusion-dependent anemias. Haematologica.2010Apr;95(4):557-66.

25.Galanello R,Agus A, Campus S, Danjou F, Giardina PJ, Grady RW.Combined iron chelationtherapy. Ann N Y Acad Sci. 2010Aug;1202:79-86.

26.JetsrisuparbA, Komvilaisak P, Wiangnon S, Jetsrisuparb C.Retrospective study on thecombination of desferrioxamine anddeferasirox for treatment of iron-overloadedthalassemic patients:first evidence of more than 2 years. J Pediatr HematolOncol. 2010Jul;32(5):400-3.

27.YesilipekMA, Ertem M, Cetin M, Öniz H, Kansoy S, Tanyeli A, Anak S,Kurekci E, Hazar V.HLA-matched family hematopoetic stem celltransplantation in children with betathalassemia major: theexperience of the Turkish Pediatric Bone MarrowTransplantation Group.Pediatr Transplant. 2012 Dec;16(8):846-51.

28.Isgrò A,Gaziev J, Sodani P, Lucarelli G. Progress in hematopoieticstem cell transplantationas allogeneic cellular gene therapy inthalassemia. Ann N Y Acad Sci. 2010Aug;1202:149-54.

29.Goussetis E,Peristeri I, Kitra V, Vessalas G, Paisiou A, TheodosakiM, Petrakou E,Dimopoulou MN, Graphakos S. HLA-matched sibling stemcell transplantation inchildren with ß-thalassemia withanti-thymocyte globulin as part of thepreparative regimen: the Greekexperience. Bone Marrow Transplant. 2012Aug;47(8):1061-6.

30.Gaziev J,Sodani P, Polchi P, Andreani M, Lucarelli G. Bone marrowtransplantation inadults with thalassemia: Treatment and long-termfollow-up. Ann N Y Acad Sci.2005;1054:196-205.

31.La Nasa G,Giardini C, Locatelli F, Argiolu F, Vassallo E, Prete A,Caocci G, Floris R,Garau P, Littera R, Mantovani D, Oppi S, Piras E,De Stefano P, Sanna MA,Mulargia M, Carcassi C, Contu L; Italian BoneMarrow Transplant Group (GITMO).Unrelated bone marrow transplantationin thalassemia. The experience of theItalian Bone Marrow TransplantGroup (GITMO). Haematologica 2002: 87(8 Suppl):58–61.

32.La Nasa G,Argiolu F, Giardini C, Pession A, Fagioli F, Caocci G,Vacca A, De Stefano P,Piras E, Ledda A, Piroddi A, Littera R, NesciS, Locatelli F. Unrelated bonemarrow transplantation forbeta-thalassemia patients: The experience of theItalian Bone MarrowTransplant Group. Ann N Y Acad Sci. 2005;1054:186-95.

33.BernardoME,Piras E, Vacca A, Giorgiani G, Zecca M, Bertaina A, Pagliara D,Contoli B,Pinto RM, Caocci G, Mastronuzzi A, La Nasa G, Locatelli F.Allogeneichematopoietic stem cell transplantation in thalassemiamajor: results of areduced-toxicity conditioning regimen based on theuse of treosulfan. Blood.2012 Jul 12;120(2):473-6.

34.Payen E,Leboulch P. Advances in stem cell transplantation and genetherapy in theß-hemoglobinopathies. American Society of Hematology,Hematology 2012:276-283.

35.Locatelli F,Rocha V, Reed W, Bernaudin F, Ertem M, Grafakos S,Brichard B, Li X, Nagler A,Giorgiani G, Haut PR, Brochstein JA,Nugent DJ, Blatt J, Woodard P, KurtzbergJ, Rubin CM, Miniero R, LutzP, Raja T, Roberts I, Will AM, Yaniv I, VermylenC, Tannoia N, GarnierF, Ionescu I, Walters MC, Lubin BH, Gluckman E; EurocordTransplantGroup. Related umbilical cord blood transplantation in patientswiththalassemia and sickle cell disease. Blood. 2003 Mar15;101(6):2137-43.

36.Jaing TH,Hung IJ, Yang CP, Chen SH, Chung HT, Tsay PK, Wen YC.Unrelated cord bloodtransplantation for thalassaemia: asingle-institution experience of 35patients. Bone Marrow Transplant.2012 Jan;47(1):33-9.

37.Lucarelli G,Isgrò A, Sodani P, Gaziev J. Hematopoietic stem celltransplantation inthalassemia and sickle cell anemia. Cold SpringHarb Perspect Med. 2012May;2(5):a011825.

38.Sodani P,Isgrò A, Gaziev J, Polchi P, Paciaroni K, Marziali M,Simone MD, Roveda A,Montuoro A, Alfieri C, De Angelis G, Gallucci C,Erer B, Isacchi G, Zinno F,Adorno G, Lanti A, Faulkner L, Testi M,Andreani M, Lucarelli G. PurifiedT-depleted, CD34+ peripheral bloodand bone marrow cell transplantation fromhaploidentical mother tochild with thalassemia. Blood. 2010 Feb11;115(6):1296-302.

39.Sodani P,Isgrò A, Gaziev J, Paciaroni K, Marziali M, Simone MD,Roveda A, De Angelis G,Gallucci C, Torelli F, Isacchi G, Zinno F,Landi F, Adorno G, Lanti A, Testi M,Andreani M, Lucarelli G. Tcell-depleted hla-haploidentical stem celltransplantation inthalassemia young patients. Pediatr Rep. 2011 Jun 22;3 Suppl2:e13.

40.Wang SB, HuDM, Li L, Yang YH, Pan XH, Liu L, Peng LH, Xie ZJ, Yin B,Liang Y, Sun XJ. HLAhaploidentical peripheral blood stem cellstransplantation for ß thalassemiamajor. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi.2011 Dec;32(12):844-7.

41.Kuliev A,Rechitsky S, Tur-Kaspa I, Verlinsky Y. Preimplantationgenetics: Improvingaccess to stem cell therapy. Ann N Y Acad Sci.2005;1054:223-7.

42.YesilipekMA, Karasu G, Erçelen N, Uygun V, Akcan M, Kupesiz A, HazarV. Successfulhematopoietic SCT from non-identical twins to twosisters with ß-thalassemiamajor by using preimplantation geneticdiagnosis and HLA typing. Bone MarrowTransplant. 2011Dec;46(12):1581-2.

43.Cavazzana-CalvoM,Payen E, Negre O, et al. Transfusion independence and HMGA2activation aftergene therapy of human beta-thalassemia. Nature2010;467:318-22.

44.PapapetrouEP, Lee G, Malani N, et al. Genomic safe harbors permithigh beta-globintransgene expression in thalassemia inducedpluripotent stem cells. NatBiotechnol. 2011;29(1):73-78.

45.Wang Y,Zheng CG, Jiang Y, et al. Genetic correction ofbeta-thalassemiapatient-specific iPS cells and its use in improvinghemoglobin production inirradiated SCID mice. Cell Res.2012;22(4):637-648.