alt gölge
Haberler
ABD'den Gelen "İlik" ile Hayat Buldu

ABD'den Gelen "İlik" ile Hayat Buldu 18 Ağustos 2016 Perşembe 11:01 Antalya'da 3 aylıkken immün yetmezliği teşhisi konulan 8 yaşındaki Yakup Akbalık, ABD'den gelen ilikle hayat buldu. SÜLEYMAN ELÇİN -  .....

Yurt İçinden Akraba Dışı Kordon Kanı Nakli Yapıldı

08 Ekim 2013 11:53 Haberler                           AA         Hatay'da yaşayan, immün yetmezliği nedeniyle yaşaması için kemik iliği nakli yapılması gereken 19 aylık Hatice bebeğe Türkiye'de ilk kez .....

tümünü göster »

Hekimlere Yönelik Bilgiler

Üromar hastalık detay işareti

KONJENİTAL KEMİK İLİĞİ YETMEZLİKLERİNDE HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE TRANSPLANTASYONU

alt gölge

Çocukluk çağında seyrek görülen bir hastalık olan aplastik anemi çoğunlukla idiopatik olarak kabul edilir. Ancak konjenital olduğu düşünülen birçok genetik hastalık erken çocukluk döneminde kemik iliği yetersizliği ile karekterizedir. “Kalıtsal kemik iliği yetmezlikleri" olarak adlandırılan bu grupta birçok hasta hematoloji uzmanına aplastik anemi tablosu ile başvurabilir.

Kalıtsal kemik iliği yetmezlikleribaşlığı altında Fanconi anemisi, diskeratozis konjenita, Shwachman-Diamondsendromu, konjenital amegakaryositik trombositopeni ve Diamond Blackfan anemisiyer almaktadır. Tanısal amaçla yeni genetik testler geliştirilmekle birlikteuygulamalar henüz yaygınlaşmamıştır. Bu hastalık grubunda kemik iliğiyetmezliğinin patogenezi konusunda birçok bilinmeyen olmasına rağmen allojenik hematopetikkök hücre transplantasyonu (HKHT) hematolojik bulguları düzeltecek tek tedaviseçeneği olarak kabul edilmektedir.

 

Fanconi anemisi

Fanconi anemisi (FA) tipik konjenitalanomaliler, ilerleyici kemik iliği yetmezliği, kromozom kırıklarında artış vekanser gelişmesine eğilim ile karakterize seyrek rastlanan bir hastalıktır. Kalıtsalkemik iliği yetmezlikleri arasında en sık rastlanılanıdır. Genetik çalışmalarda13 FA gen bölgesi (FANC) tanımlanmıştır. En sık rastlanılan FANCA, FANCC, FANCGve FANCD2 dir. Çok seyrek görülen ve X kromozomuna bağlı geçiş gösteren FANCBdışındakiler otozomal resesif kalıtım gösterirler.


Hematolojik bulgular doğumdan itibarengözlenebileceği gibi ileri yaşlara kadar gözden kaçabilir. Kemik iliğiyetmezlik bulguları genellikle 5-15 yaşlar arasında kendini gösterir. Fizikselanomalileri olan olgularda kemik iliği yetmezliği daha erken ortayaçıkmaktadır. Hastaların %10 unda ise 16 yaş ve sonrasında kemik iliğiyetmezliği belirginleşmektedir. Fanconi anemili olgularda HKHT kemik iliğiaplazisini düzeltecek tek tedavi seçeneğidir. Ancak alkilleyici ajanlara veradyasyona duyarlılıkları nedeniyle Fanconi anemili olgularda hazırlama rejimiile ilgili toksisite büyük önem taşımaktadır. Ayrıca bu olgularda GVHD ninneden olduğu doku hasarı daha şiddetli ve tamiri daha zor olduğu için GVHDönlenmesi ve erken dönemde etkin tedavi verilmesi prognozu etkileyen en önemlifaktörlerden biridir. Başlangıçta akkiz aplastik anemide uygulanan klasikhazırlama rejimi (CY 200 mg/kg) ile toksisite ve mortalitenin yüksek, GVHDbulgularının ağır olması nedeniyle hazırlama rejiminde toksisiteyi azaltarakengrafman sağlayabilecek değişiklikler hedeflenmiştir. Gluckman ve ark. nındüşük doz CY (20-40 mg/kg) ve düşük doz torako-abdominal veya total vücutışınlamasından (400-450 cGy) oluşan rejimi ile mortalite azaltılmıştır. Dahasonra eklenen ATG tedavisi ile yüksek aGVHD ve cGVHD oranları düşürülebilmiştir.


Son yıllarda transplantasyon sonrasıdönemde gelişecek malignensi riskini azaltmak amacıyla FA olgularına uygulananhazırlık rejiminden ışın tedavisi çıkarılarak fludarabin (FLU) içeren tedaviprotokolleri geliştirilmiştir. Kuvvetli bir immünosupresif nükleosid analoguolan FLU Fanconi anemili olgular tarafından iyi tolere edilmekte ve ışıntedavisi kullanımına göre çok daha iyi sonuçlar bildirilmektedir. Nakilünitemizde tam uyumlu akraba vericilerden yapılan nakillerde CY 10 mg/kg/gün, 4gün (toplam 40 mg/kg), FLU 30 mg/m2/gün 4 gün (toplam 120 mg/m2) ve ATG 20mg/kg/gün 3 gün kullanmaktayız. Akraba dışı vericilerden yapılacak nakillerdeise CY 10 mg/kg/gün 4 gün (toplam 40 mg/kg), FLU 30 mg/m2/gün 5 gün (toplam 150mg/m2) ve ATG 30 mg/kg/gün 3 gün vermekteyiz. GVHD proflaksisi için tam uyumlukardeş donörden yapılan nakillerde CsA, akraba dışı nakillerde ise CsA+ MMF /Prednisolon kullanmaktayız. Bu rejim programı kullanarak toplam 33 FA olguyanakil yapılmıştır. Akraba vericilerden nakil yaptığımız 19 olguda hastalıksızyaşam 16/19 (%84) dır.  Akraba dışıvericilerden yaptığımız 14 nakilde ise 11 (%79) olgu hastalıksız yaşamaktadır.


Türk Pediatrik Hematoloji Derneği Kemikİliği Nakli alt çalışma grubunun kayıtlarına göre Türkiye’de çocuk nakilmerkezlerinde bugüne kadar toplam 146 FA olgusuna nakil yapılmıştır. Bunakillerin 17 si akraba dışı vericilerden yapılmıştır.    

 

Diamond-BlackfanAnemisi

Klinik olarak makrositoz,retikülositopeni ve eritroblasopeni dışında normal kemik iliği bulguları ile karakterizenadir bir hastalık olan Diamond-Blackfan anemisinde (DBA) kraniofasial vebaşparmak anomalileri de görülebilmektedir. Ayrıca bu hastalarda eritrositadenozin deaminaz aktivitesi ve fetal hemoglobin yüksekliği de dikkatiçekebilir. Olguların yarısında diğer sitopeniler de gelişebilmektedir. DBAolgularda ribozomal protein gen bölgelerinde mutasyonlar gösterilmesihastalığın ribozomal biogenez veya ribozomal fonksiyon bozukluğu olduğunuortaya çıkarmıştır. Eritropoezdeki azalma özellikle geç eritrosit öncülhücrelerde çoğalmanın azalması ve apoptozis artışı ile karakterizedir.

DBA klasik olarak genellikle hayatın ilk2–3 ayında bulgu verir. Olguların %25 i doğumda anemiktir. Steroid tedavisineyanıt başlangıçta yüksek oranda olsa da hastaların büyük bir kısmı steroidtedavisine bağımlılık gösterirler. Steroid toleransı iyi olmayan veyatransfüzyona bağımlı olgularda HKHT endikasyonu vardır. Hazırlama rejimi olarakgenellikle BU+CY den oluşan myeloablatif tedaviler tercih edilmektedir. DBAkayıt grubunun yayınında 5 yıllık yaşam kardeş vericilerde %72,7, alternatifvericilerde %19,1 olarak bildirilmiştir. Benzer olarak “International BoneMarrow Registry” nin 61 olguluk serisinde 3 yıllık yaşam kardeş vericilerdenyapılan nakillerde %76, alternatif vericilerde ise %39 bulunmuştur.

Türk Pediatrik Hematoloji Derneği Kemikİliği Nakli alt çalışma grubunun kayıtlarına göre Türkiye’de çocuk nakil merkezlerindebugüne kadar toplam 14 DBA olgusuna nakil yapılmıştır. Biri akraba dışıvericilerden yapılmış olan bu nakillerde 14 hastanın 11 i (%78.57) normalbulgularla yaşamaktadır.   

 

Schwachman-DiamondSendromu

Schwachman-Diamond Sendromu (SDS) panreatikyetmezlik, iskelet anomalileri ve kemik iliği yetmezliği ile karakterizeotozomal ressessif geçiş gösteren bir hastalıktır. Olguların %20 sinde aplastikanemi, %20-30 unda akut lösemiye de dönüşebilen MDS ve sitogenetik bozukluklargörülebilir. SDS lu hastaların çoğunluğunda SBDS gen bölgesinde (7q11) mutasyonvardır. SDS olgularında HKHT endikasyonları; kemik iliği yetmezliği, aplastikanemi tablosu, MDS veya lösemi gelişmesi dir. Çok az sayıda SDS olgusundahematopoetik kök hücre nakli yayınlanmıştır. Bu nakillerde genellikle BU+CY veBU+TBI dan oluşan myeloablatif hazırlama rejimleri tercih edildiğigörülmektedir. Fransız Nötropeni Grubunun 10 olguluk yayınında 5 yıllık hastalıksızyaşam %60 olarak bildirilmiştir. EBMT çalışmasında ise transplant ilişkilimortalite %35 olarak bildirilmiştir. TBI kullanılan hastalarda bu oran %67 ikenkemoterapi alanlarda %20 olarak bulunmuştur.

 

 

Diskeratoziskonjenita

Diskeratozis konjenita (DK) retikülerderi pigmentasyonu, tırnak bozuklukları ve oral lökoplaki üçlüsü ile karakterizeilerleyici bir kemik iliği yetmezliğidir. Bu hastalığa neden olan genetikmutasyon telomer uzunluğunu etkilemektedir. Her ne kadar diğer kemik iliğiyetmezliklerinde de telomer uzunluğunda kısalma varsa da DK olgularında telomerkısalması çok daha barizdir. Olguların büyük bir kısmında ilerleyici kemikiliği yetmezliği gelişir. Ayrıca ilerleyici pulmoner fibrozis, MDS/AML, solidtümör (özellikle squamoz hücreli karsinom) riski yüksektir. Kemik iliğiyetmezliği gelişen olgularda tek küratif tedavi HKHT dur. HKHT yapılanolgularda başlangıçta kullanılan myeloablatif rejimler ile %50–85 mortaliteoranları bildirilmiştir. Daha sonra düşük doz CY, FLU ve ATG den oluşanhazırlama rejimleri ile daha iyi sonuçlar yayınlanmıştır.

 

KonjenitalAmegakaryositik trombositopeni

Konjenital amegakaryositiktrombositopeni (Amega) trombopoetin reseptörünü kodlayan c-MPL genindemutasyonun neden olduğu otozomal ressessif bir hastalıktır. c-MPL geninde tamkayıp söz konusu olan Tip I olgularda hayatın erken dönemlerinden itibaren ağırtrombositopeni görülür. Tip II olgularda ise c-MPL kısmen fonksiyonel olmasınedeniyle klinik daha hafiftir.


Amega olgularında non-immüntrombositopeni ile birlikte kemik iliği aspirasyonlarında megakaryositlerinazalmış olması veya hiç görülememesi tanısal önem taşımaktadır. Olguların %50sinde kemik iliği aplazisi bir kısmında da MDS ve lösemi gelişir. Her ne kadarsteroid, siklosporin-A ve büyüme faktörlerine geçici cevaplar alınsa da tekküratif tedavi seçeneği HKHT dur. Genellikle BU+CY ile myeloablatif hazırlama rejimikullanılmış ve başarılı sonuçlar bildirilmiştir. Ancak idiopatik ağır aplastikanemiye göre engraftmanın daha güç olduğunu bildiren yayınlar vardır.


Türk Pediatrik Hematoloji Derneği Kemikİliği Nakli alt çalışma grubunun kayıtlarına göre Türkiye’de çocuk nakilmerkezlerinde bugüne kadar toplam 6 Amega olgusuna nakil yapılmıştır. Biriakraba dışı vericilerden yapılmış olan bu nakillerde 5 olgu normal bulgularlayaşamaktadır.   

 

Ağırkonjenital nötropeni

Periferik kan mutlak nötrofil sayısının<500 olması, kemik iliğinde myeloid hücrelerde promyelosit/myelositaşamasında olgunlaşmanın duraklaması ve tekrarlayan bakteriyel enfeksiyonlarile karakterize nadir rastlanan bir hastalıktır. Otozomal resesif, X-e bağlıgeçiş ve sporadik olgular şeklinde görülebilir. İlk kez Rolf Kostmanntarafından otozomal resesif geçiş şeklinde tanımlanmıştır. Daha sonra birçokgenetik mutasyon tanımlanmıştır. En sık rastlanan nötrofil elastazı kodlayanELANE genindeki (ELA2) mutasyonlarıdır. Sporadik veya otozomal dominant kalıtımgösteren ELANE gen bölgesinde 50 den fazla mutasyon bildirilmiştir. Olguların%30 unda rastlanan HAX1 genindeki mutasyonlar ise otozomal resesif geçiş ile karakterizedir.Ayrıca daha seyrek olarak Wiscott-Aldrich sendrom proteini (X-e bağlı resesifgeçiş), G-CSFR (otozomal dominant ) ve G-6-P katalitik subunit 3 (otozomalresesif) mutasyonları tanımlanmıştır.  Genetikmutasyonlar sonucu myeloid öncül hücrelerde apoptozis hızlanmaktadır. G-CSFRmutasyonu olan olgularda lösemi gelişme riskinin yüksek olduğu ilerisürülmektedir.


Ağır konjenital nötropenili olgulardaG-CSF tedavisi ile ölümcül komplikasyonlar azaltılabilmektedir. Olguların büyükbir kısmı G-CSF tedavisine cevap vermekte ancak uzun süreli kullanımdaMDS/Lösemi gelişim riskinin arttığı bildirilmektedir. Ağır konjenitalnötropenili olgularda HKHT endikasyonları;

  1. G-CSF tedavisine yanıt alınamayan olgular,
  2. MDS veya akut lösemi gelişmiş olgular,
  3. Yüksek dozda G-CSF gerektiren olgular,
  4. ELANE geninde Gly 185Arg mutasyonu taşıyan olgular.  

Bu kriterleri taşımasa da HLA uygunkardeş vericisi olan olgularda potansiyel riskler nedeniyle HKHT önerenyazarlar vardır. Ayrıca son yıllarda akraba dışı nakil şartlarındaki gelişmelernedeniyle iyi bir akraba dışı verici bulunduğunda HKT yapılması daönerilmektedir. Hazırlama rejimi olarak genellikle BU+CY+ATG den oluşanmyeloablatif tedaviler tercih edilmektedir. Ancak FLU içeren azaltılmışhazırlama rejimleri ile yapılmış nakiller de raporlanmıştır. Bu olgular datransplantasyon sırasında ağır enfeksiyon riski yüksektir. Geniş spekturumluantibiotiklere ek olarak küf mantarlarına yönelik etkili bir antifungalproflaksi uygulanmalıdır. Herpes simpleks, varicella zoster, EBV, HHV6 ve CMVaktivasyonu yönünden yakın izlem yapılmalıdır.


Türk Pediatrik Hematoloji Derneği Kemikİliği Nakli alt çalışma grubunun kayıtlarına göre Türkiye’de çocuk nakilmerkezlerinde bugüne kadar toplam 10 konjenital nötropeni olgusuna nakilyapılmıştır. Dördü akraba dışı vericilerden yapılmış olan bu nakillerde tümolgular normal hematolojik bulgularla yaşamaktadır.