alt gölge
Haberler
ABD'den Gelen "İlik" ile Hayat Buldu

ABD'den Gelen "İlik" ile Hayat Buldu 18 Ağustos 2016 Perşembe 11:01 Antalya'da 3 aylıkken immün yetmezliği teşhisi konulan 8 yaşındaki Yakup Akbalık, ABD'den gelen ilikle hayat buldu. SÜLEYMAN ELÇİN -  .....

Yurt İçinden Akraba Dışı Kordon Kanı Nakli Yapıldı

08 Ekim 2013 11:53 Haberler                           AA         Hatay'da yaşayan, immün yetmezliği nedeniyle yaşaması için kemik iliği nakli yapılması gereken 19 aylık Hatice bebeğe Türkiye'de ilk kez .....

tümünü göster »

Topluma Yönelik Bilgiler

Üromar hastalık detay işareti

ÇOCUKLARDA HEMATOPOETİK KÖK HÜCRE NAKLİ

alt gölge

Hematolojik malinite, immün yetersizlik, hemoglobinopati, kemik iliği yetersizlikleri, doğuştan metabolik bozukluklar gibi çocukluk çağında rastlanan pek çok hastalığın tedavisinde kemik iliği nakli önemli bir yer tutmaktadır. Bu hastalıkların bazılarında tedavi protokollerinin bir parçası bazılarında ise tek küratif tedavi seçeneği olarak yer almaktadır. İlk allojeneik kök hücre nakli 1957’de Thomas ve ark. (1) tarafından yapılmıştır. İnsan lökosit antijenlerinin (HLA) tanımlanması hasta ve verici arasında doku uyumunun sağlanmasını mümkün kılmış ve bu gelişme nakil başarısındaki en önemli adımı oluşturmuştur. Tarihteki ilk başarılı kök hücre nakli uygulamaları 1968 yılında ağır kombine immün yetersizlik (SCID) ve Wiskott-Aldrich tanılı olgularla başlamıştır (2,3). Çocuklarda ilk başarılı akraba dışı vericiden nakil, 1973 yılında beş yaşında SCID tanılı bir olguda yapılmıştır. Kemik iliği ve kordon kanı bankacılığının gelişmesi sonucu akraba dışı vericilerin ve kordon kanlarının kullanımı ile uyumlu verici bulma şansı artmıştır. Günümüzde yılda 20.000’den fazla nakil yapılmakta olup, toplamda nakil sayısı 200 000’i geçmiştir (4). Yakın dönemde periferik kan kök hücre (PKKH), kordon kanı gibi alternatif kök hücre kaynaklarının kullanıma girmesi ile ‘kemik iliği nakli’ yerine ‘hematopoetik kök hücre nakli’ (HKHN) terimi tercih edilir olmuştur. Son 10 yılda kemik iliği donasyonunun sayısı aynı kalırken, PKKH ve kordon kanı donasyonlarının sayısı artmıştır (5).



Kök hücre kaynakları

Kemik İliği

Hematopoetik kök hücre nakli için klasik olarak kabul edilen kök hücre kaynağı kemik iliğidir. Kemik iliği tipik olarak genel anestezi altında arka iliak kanattan toplanır. Toplanan kemik iliğinin yeterliliğinde belirleyici olan çekirdekli hücre sayısıdır. Başarılı bir engrafman için önerilen çekirdekli hücre sayısı alıcı vücut ağırlığı başına 2-4 X108’dir (6). Kemik iliğindeki kök hücre miktarını arttırmaya yönelik granülosit koloni stimulan faktör uygulanması, erişkin vericilerde bildirilmekle birlikte, çocuk vericiler ile ilgili veriler çok sınırlıdır (7).

Periferik Kan Kök Hücre

Pek çok merkezin otolog nakilde tercih ettiği kök hücre kaynağı periferik kök hücredir. Son yıllarda erişkin vericilerden yapılan akraba ve hatta akraba dışı nakillerde PKKH artan sıklıkta kullanılmıştır. Benzer şekilde çocuk vericilerde de artan oranda kullanılmaktadır (8-10). Her ne kadar özellikle çocuk yaş grubundaki vericilerle ilgili çekinceler olsa da, yöntemin güvenli olduğunu ve istenilen hücre sayısına kolaylıkla ulaşıldığını bildiren yayınlar literatürde vardır (11-14). Periferik kan kök hücre kullanımıyla ilgili en büyük avantaj beklenen nötrofil ve trombosit engrafman sürelerinin daha kısa olması ve sonucunda enfeksiyöz komplikasyonların, hastane kalım süresinin ve transfüzyon gereksiniminin daha az olmasıdır. Bu etmenlerin tümü nakil maliyetini doğrudan etkileyen etmenlerdir. Ancak toplama işleminin kendisi özellikle de uygun venöz yol sağlama ile ilgili sorunlar, mobilizasyonda kullanılan ilaçların olası kısa ve uzun vadeli yan etkileri ve artmış graft versus host hastalığı (GVHH) riski, kullanım kararında göz ardı edilmemesi gereken temel noktalardır (15).

Kordon Kanı

Kök hücre kaynağı olarak kordon kanı ilk kez yaklaşık otuz sene önce kullanılmış ve o günden günümüze alternatif kök hücre kaynağı olarak kullanımı artan ivme ile devam etmiştir. Kolay erişilebilirliği, viral bulaşma ve GVHH riskinin az olması en büyük avantajlarıdır. Ayrıca verici hazırlığı için zaman gerektirmeksizin hemen kullanılabilmekte, özellikle nadir doku grubuna sahip olgular için 1-2 HLA uygunsuzluğuyla kullanımı mümkün olmaktadır (16). Kullanımı ile ilgili en kısıtlayıcı etmen ise hücre sayısının sınırlı olmasıdır. Kabul edilebilir en düşük hücre sayıları çekirdekli hücre ve CD34+ hücre için 2,5X107/kg ve 1,7X105/kg’dır (16). Düşük hücre sayıları graft yetersizliğine neden olabilir. İnsan lökosit antijenleri uyumu da dikkate alındığında 6/6 HLA uyumlu kordon kanında >3,0X107/kg, 5/6 uyumlu kordon kanında >4,0X107/kg ve 4/6 uyumlu olanda ise >5,0X107/kg hücre dozu önerilmektedir (17) . Son yıllarda ex-vivo ekspansiyon, çift kordon kanı ile nakil ve kordon kanı ile eş zamanlı aynı vericiden periferik kan kök hücre infüzyonu gibi kordon kanı naklinde en büyük sorun olan düşük hücre sayısını arttırmaya yönelik uygulamalar denenmektedir (18-23). Kordon kanında HLA-A ve -B için antijen düzeyinde ( düşük veya orta çözünürlükte ), HLA-DRB1 için allel düzeyinde HLA uyumu standart uyum olarak kabul edilmektedir.

Hazırlayıcı Rejimler

Hematopoetik kök hücre naklinde hazırlayıcı rejimin amacı hastanın nakil için hazırlanmasıdır ve üç ayrı bileşeni vardır: “kemik iliğinde yer açılması”, “immünsupresyon” ve “hastalık eradikasyonu”. Kemik iliğinde yer açılması verici kök hücrelerinin “niş”e ulaşması ve engrafman için gereklidir. Graftın alıcı immün hücreleri tarafından rejeksiyonu immünsupresyon ile engellenebilir. Malinitelerde uzun süreli seyir hastalık kontrolü ile ilgili olduğu için bu grupta hazırlayıcı rejimin temel hedefi hastalığın eradikasyonudur. Hazırlayıcı rejimin yan etkilerinin çocuklarda erişkinlere göre genellikle daha iyi tolere edilmesi, daha yüksek dozlara olanak sağlamaktadır. Diğer yandan tüm vücut ışınlaması (TVI) uygulananan rejimler büyüme geriliği, pubertal yetmezlik veya gecikme gibi özellikle çocuk yaş grubu için daha da önem taşıyan geç komplikasyonlara neden olabilir. Tüm vücut ışınlaması temelli rejimlerle sadece kemoterapi içeren protokollerin karşılaştırıldığı pek çok çalışmada seyir açısından farklılık gösterilememiştir. Bu nedenle küçük çocuklarda TVI temelli rejimlerden sakınılması, iki yaş altındaki olgulara ise kesinlikle verilmemesi önerilmektedir. Çocuklarda en sık kullanılanlar siklofosfamid ile busulfanın birlikte kullanıldığı rejimlerdir (24). Özellikle doğumsal genetik hastalıklarda altta yatan hastalığa göre farklı kemoteropatik ajanlar da eklenmektedir.

Hazırlama rejimlerinin yan etkilerini azaltmak amacıyla azaltılmış yoğunluklu rejimler gündeme gelmiştir. Ancak çocuklarda bu konudaki deneyim daha kısıtlıdır. Azaltılmış yoğunluktaki protokollerde en sık kullanılan temel ajan fludarabindir ve protokollere göre farklı ajanlar eklenmektedir.

Çocuklarda HKHN Endikasyonları

Çocuklarda Avrupa’daki geçerli klinik uygulamalar temelinde EBMT tarafından önerilen HKHN endikasyonları Tablo 1’ de gösterilmektedir (25).

Akut Miyeloblastik Lösemi

İyi risk grubundaki pediatrik akut miyeloid lösemi (AML) olgularında çoklu ajanlı kemoterapi protokolleri ile daha iyi sonuçlar alınması nedeniyle nakil ilk basamak tedavisi olarak önerilmemektedir (26). İnsan lökosit antijenleri uyumlu aile içi vericisi olan yüksek riskli AML olgularına allojeneik nakil mutlak yapılmalıdır (25-27). İnsan lökosit antijenleri uyumlu aile içi verici yok ise alternatif olarak otolog nakil yapılabilir (28). Ancak süt çocuğunda AML veya M0, M6, M7 alttiplerinde eğer HLA uyumlu aile içi verici yok ise akraba dışı vericiden nakil düşünülmelidir. Benzer şekilde relaps olgularda varsa aile içi vericiden, yok ise akraba dışı vericiden allojeneik nakil endikasyonu vardır (25).

Akut Lenfoblastik Lösemi

Akur lenfoblastik lösemide birinci tam remisyonda HKHN pek çok merkez tarafından çok yüksek riskli olgularla sınırlandırılmıştır. Yüksek riskli olgulara HLA uyumlu kardeş vericisi var ise allojeneik nakil yapılmalıdır (25). Erken relaps gelişen olgularda HLA uyumlu akraba veya yok ise akraba dışı vericiden nakil endikasyonu vardır. Eğer HLA uyumlu verici bulunamaz ise, akraba dışı kordon kanı veya haploidentik aile içi verici kullanılabilir (29-31).

Akut lenfoblastik lösemide otolog nakil ile ilgili deneyim çok sınırlı olup, geç kemik iliği nüksü veya ekstramedüller relapsı olan çocuklarda düşünülebilir (Tablo 1) (25,32).

Kronik Miyeloid Lösemi

Çocukluk çağı kronik miyeloid lösemi sıklığı 1/100 000’in altında olup kanıtlanmış tek küratif tedavi şekli kök hücre naklidir. İnsan lökosit antijenleri tam uyumlu aile içi veya akraba dışı vericisi olanlara, özellikle hastalığın erken dönemlerinde nakil yapılması önerilmektedir (33). Ancak tirozin kinaz inhibitörleri ile sağlanan başarı uzun yaşam beklentisi olan bu hasta grubunda nakil gerekliliği ve zamanlaması ile tartışmalara neden olmuştur.

Lenfoma

Çocuk yaş grubu lenfoma olgularında kemoterapi veya radyoterapi yanıtsızlığı veya tekrarlayan hastalık durumlarında otolog HKHN ile uzun süreli hastalıksız sağkalım sağlamak mümkündür (25). Allojeneik naklin rolü henüz kesinleşmemiştir. Ancak lenfoblastik lenfoma alt tipinde olaysız sağkalımın allo nakil ile daha iyi olduğu görülmüştür (%40 vs %4). Hodgkin lenfomada relaps veya refrakter olgularda her ne kadar allojeneik nakil ile kabul edilebilir sonuçlar sağlansa da, relaps halen en önemli tedavi başarısızlığı nedenidir (34).

Miyelodisplastik Sendrom

Miyelodisplastik sendrom (MDS) ve ikincil AML için pekçok merkez tarafından önerilen tedavi şekli kardeş veya tam uyumlu akraba dışı vericiden allojeneik HKHN’dir (25). Juvenil miyelomonositik lösemi erken çocukluk döneminin nadir görülen, ölüm oranı yüksek miyelodisplastik ve miyeloproliferatif hastalığıdır. Allojeneik nakil yapılmayan olgularda yaşam olasılığı %10’dan daha düşüktür.

Hemofagositik Lenfohistiositoz

Ailevi hemofagositik lenfohistiositoz (HLH) olgularında tek küratif tedavi şekli allojeneik HKHN’dir. Persistan veya rekürren olgularda da nakil küratif tedavi sağlayabilir (35,36). X’ bağlı geçiş gösteren lenfoproliferatif hastalık, Griscelli ve Chediak-Higashi benzer klinik tablo ile başvurabilir ve HKHN’ye yanıt alınır (37). Tam uyumlu akraba içi veya akraba dışı vericilerden nakil yapılan ve iyi seyir gösteren olgular nedeniyle bu hasta grubunda haploidentik nakil de gündeme getirilmiştir (38,39).

Birincil İmmün Yetersizlikler (BİY)

Günümüzde immün yetersizliklerin pek çoğunda kabul edilen tek küratif tedavi şekli allojeneik HKHN’dir. Ağır kombine immün yetersizlik, çeşitli T hücre yetersizlikleri, Wiskott-Aldrich sendromu, lökosit adezyon defekti, kronik granulomatoz hastalık, Chediak-Higashi sendromu, Griscelli sendromu, ailevi lenfohistiositoz, X’ bağlı geçiş gösteren lenfoproliferatif hastalık bu grupta sayılabilir. Bu hasta grubunda HLA uyumlu aile içi verici yok ise, akraba dışı vericiden de nakil endikasyonu vardır (25).

Ağır kombine immün yetersizlik tanıyı takiben en kısa sürede nakil gerekliliği olan çocuk acillerden biridir. İnsan lökosit antijeni uyumlu kardeş verici varlığında hazırlayıcı rejim veya GVHH koruyucu tedavisi verilmeksizin nakil yapılabilir. İnsan lökosit antijeni uyumlu kardeş verici yok ise alternatif vericilerden nakil düşünülmelidir ancak bu durumlarda hazırlayıcı rejim önerilmektedir (40). Post-transplant dönemde T hücre işlevleri hızla düzelir. B (+) SCID olgularında B hücre işlevleri genellikle düzelirken, B (-) formların % 40’ında düzelme görülmez. Akciğer enfeksiyonu varlığı, B (-) tip ve geç tanı seyri olumsuz yönde etkileyen temel etmenlerdir (25).

Kazanılmış Ağır Aplastik Anemi (SAA)

İnsan lökosit antijenleri uyumlu kardeş vericisi olan ağır aplastik anemiler için nakil ilk tedavi seçeneğidir. İnsan lökosit antijenleri uyumlu aile içi verici bulunamaması durumunda ilk olarak ATG ve siklosporin içeren immünsupresif tedavi denenmelidir. Bu tedaviye yanıtsız olgularda akraba dışı verici veya kordon kanından nakil endikasyonu vardır (25,41,42).

Kalıtsal Kemik İliği Yetersizlik Sendromları

Fanconi anemisi: Fanconi anemisi (FA) çeşitli bedensel anormalliklerin eşlik ettiği, progresif kemik iliği yetersizliği ve maliniteye özellikle de AML’ye yatkınlık ile belirgin nadir görülen genetik hastalıktır. Fanconi anemisi olgularında hematolojik bozukluğu düzeltmenin tek yolu HKHN’dir ve HLA uyumlu kardeş, akraba veya akraba dışı vericiden nakil yapılabilir (43). Fanconi anemisinin temel özelliği hücrelerin diepoksibutan veya mitomisin C gibi çapraz bağlayıcı ajanlara aşırı duyarlılığı ve kromozomal dengesizliktir. Hastalığın bu özelliğinin nakil açısından klinik önemi, klasik hazırlayıcı rejimlerle toksisitenin çok yüksek olmasıdır. Bu bilgi ışığında, yakın dönemde fludarabin bazlı düşük toksisiteli rejimlerin kullanılması, ışınlamadan kaçınılması gündeme gelmiştir (44-46). Ek olarak hücre tamir mekanizmalarındaki bozukluk nedeniyle GVHH ilişkili doku hasarı daha ağır seyretmektedir (43). İnsan lökosit antijenleri uyumlu vericisi olmayanlarda akraba dışı kordon kanı ile nakil düşünülebilir. Posttransplant dönemde olguların çeşitli organ işlev bozuklukları ve artmış malinite riski özellikle de yassı hücreli karsinom ve hematolojik maliniteler açısından yakın izlemi gereklidir (47,48).

Diamond Blackfan Anemisi: Kemik iliğinde eritroid öncüllerin azalması veya yokluğu ile belirgin kalıtsal bir anemi tipidir. uyumlu kardeş vericisi olan ve steroid yanıtsız olgularda allojeneik HKHN endikasyonu vardır. İnsan lökosit antijenleri uyumlu kardeş vericilerden yapılan nakillerde beş yıllık sağkalım %87,5 olarak bildirilirken, alternatif vericilerden yapılan nakillerde sonuçlar yüz güldürücü değildir (49).

Doğuştan Amegakaryositik Trombositopeni: Doğumu takiben günler veya haftalar içinde bulgu veren otozomal çekinik kalıtımlı genetik bir hastalıktır. Allojeneik HKHN tek küratif tedavi şeklidir (50,51).

Doğuştan nötropeni: Ağır nötropeni ve erken çocukluk döneminden itibaren ağır bakteriyal enfeksiyonlar ile belirgin bir hastalıktır. Granülosit koloni stimulan faktör yanıtsız veya MDS/AML transformasyonu gelişen olgularda HLA uyumlu aile içi verici olmasa dahi HKHN endikasyonu vardır (52,53).

Hemoglobinopatiler

ß-Thalassemi ve orak hücre anemisi dünya üzerinde en sık görülen tek gen hastalıklarıdır. Her ne kadar düzenli transfüzyon ve şelasyon ve orak hücre anemisi için hidroksiüre gibi destek tedavileri ile klinik bulgular ve hayat kalitesinde belirgin iyileşme sağlansa da, bu yaklaşımlarla hastalığın eliminasyonu ve tedavi ilişkili komplikasyonların önlenmesi mümkün değildir. Bugün için kabul edilen, HKHN’nin bu hasta grubunda da tek küratif tedavi şekli olduğudur. Pek çok farklı ülkeden yapılan serilerde, beta talasemide HKHN ile %75-80 oranlarında hastalıksız sağkalım bildirilmektedir (54-57). Özellikle yaşı küçük ve düşük risk grubunda olan olgularda seyir çok daha iyidir. Bu nedenle HKHN’nin demir yükü ve hastalık ilişkili komplikasyonlar henüz gelişmeden erken çocukluk döneminde yapılması önerilmektedir. Son yıllarda talasemide tam uyumlu olmayan akraba veya uyumlu akraba dışı vericiden yapılan nakillerle ilgili olumlu sonuçlar bildirilmiştir. Ancak henüz düzenli olarak uygulanmamaktadır. Yakın dönemde ??talasemi ve/veya orak hücre hastalıklarında kordon kanı ile yapılan nakillerde GVHH oranlarının düşük olduğu bildirilmiştir. Ancak graft yetersizliği ve hastalık rekürrensi kordon kanı nakli için halen önemli bir sorundur (58).

Metabolik hastalıklar

Nakil endikasyonu olan metabolik hastalıklar genellikle lizozomal depo hastalığı grubundandır. Eksik olan enzimin verici kaynaklı hücrelerden retiküloendotel sistem ve solid organlara transferi esasına dayanır (25). En fazla deneyimin olduğu hastalıklar adrenolökodistrofi, Tip I mukoplisakkaridoz (Hurler sendromu) ve osteopetrosisdir.

Solid tümörle

EBMT verileri nöroblastom ve Ewing tümörlü çocuk olgularda naklin surviyi uzattığını göstermiştir (25,59,60). Diğer solid tümörlerde hastalar aşağıda belirtilen bazı özel şartlar varlığında otolog nakilden fayda görebilir (25):

Germ hücreli tümörler: Relaps veya ilerleyici hastalık varlığında,

Yumuşak doku sarkomu: Evre 4 veya rezeksiyon şansı olmayan relaps sonrası,

Wilm’s tümörü: Yüksek risk histolojisi veya relaps varlığında,

Beyin tümörleri: Kemoterapiye yanıtlı medulloblastom veya yüksek gradlı gliomlar


Tablo 1.Çocuklarda önerilerin nakil sınıflamaları (EBMT 2009) (25)

HastalıkHastalık durumuAlloOtolog
Kardeş 
Verici
Uyumlu
Akraba Dışı Verici
>1 Ag Uyumsuz Akraba
ve Akraba Dışı Verici
AMLCR1 (düşük risk)
CR1 (yüksek risk)
CR1 (çok yüksek risk)
CR2
>CR2
GNR
S
S
S
CO
GNR
CO
S
S
D
GNR
GNR
CO
S
D
GNR
S
CO
S
GNR
ALLCR1 (düşük risk)
CR1 (yüksek risk)
CR2
> CR2
GNR 



GNR 
CO 


GNR
CO
CO
CO
GNR
GNR
CO
CO
KMLKronik Faz
Advanced Phase




D
D
GNR
GNR
NHLCR1 (düşük risk)
CR1 (yüksek risk)
CR2
GNR 
CO 
S
GNR 
CO 
S
GNR
GNR
CO
GNR
CO
CO
Hodgkin HastalığıCR1 
İlk relaps, CR2
GNR 
CO 
GNR 

GNR
GNR
GNR
S
MDSSSDGNR
Primer İmmün YetersizliklerSSSNA
TalasemiSCOGNRNA
Orak Hücre Anemisi(yüksek risk)SCOGNRNA
Aplastik AnemiSSCONA
Fanconi AnemisiSSCONA
Blackfan-Diamond AnemisiSCOGNRNA
CGDSSCONA
Kostman SendromuSSGNRNA
MPS-1H HurlerSSCONA
MPS-1H Hurler Scheie(severe)GNRGNRGNRNA
MPS-VI Maroteaux-LamyCOCOCONA
OsteopetrozisSSSNA
Ewing Sarkom(yüksek risk veya >CR1)DGNRGNRS
Yumuşak Doku Sarkomu(yüksek risk veya >CR1)DDGNRS
Nöroblastom(yüksek risk)COGNRGNRS
Nöroblastom >CR1CODDS
Wilms Tümör >CR1GNRGNRGNRCO
Osteogenik SarkomGNRGNRGNRD
Beyin TümörleriGNRGNRGNRCO

Nakil İlişkili Komplikasyonlar

Hazırlayıcı rejimlerde kullanılan yüksek doz radyoterapi ve/veya kemoterapi alıcının tüm organlarını etkileyebilir ve değişik şiddette erken veya geç ikincil etkilere neden olabilir. Komplikasyon gelişmesinin bireysel yatkınlık, immünsupresif tedaviler, nakil öncesi tedavilerle ilişkili toksisiteler ve nakil sırasında eşlik eden komorbid etmenlerin varlığı ile ilişkili olabildiği bilinmektedir (61).

Graft versus host hastalığı

Graft versus host hastalığı allojeneik nakilin en önemli komplikasyonlarındandır. Her ne kadar çocuk olgularda erişkinlere göre risk daha düşükse de, özellikle alternatif vericilerin kullanımı ile sıklığı artmıştır.

Graft versus host hastalığı en basit anlatımıyla verici T hücrelerinin alıcı antijenlerini yabancı tanıması sonucu oluşmaktadır. Akut (aGVHH) ve kronik (cGVHH) olmak üzere iki farklı grupta sınıflamak mümkündür. Akut ve kronik ayırımında genellikle başlangıç zamanı kullanılmakta ve nakil sonrası +100. günden önce gelişenler akut, +100. günden sonra başlayanlar ise kronik olarak isimlendirilmektedir. Zaman zaman iki grup arasındaki çakışmalar, bu tanımlamanın yeterli düzeyde belirleyici olmadığını düşündürmektedir. Her ikisinin de klinik sonuçları farklı olup, immünolojik farklılıklar bazında farklı tedavi yöntemleri gerektirmektedir. En önemli risk etmeni alıcı ve verici arasındaki HLA uygunsuzluğu olup, uyumsuzluk oranı arttıkça GVHH riski artar. Kök hücre kaynağı olarak periferik kan kullanılan olgularda GVHH riskinin arttığı kordon kanı kullanımında ise riskin daha düşük olduğu bildirilmektedir. Akraba dışı nakillerde Evre 3/4 aGVHH sıklığının %30-50 kadar yüksek olabileceği bildirilmiştir (62,63). Yüksek çözünürlük yönteminin geliştirilmesi ve akraba dışı vericilerde bu yöntem ile allel düzeyinde 10 HLA lokusunun belirlenmesi sayesinde GVHH oranlarında belirgin düzelme sağlanmıştır (64). Graft versus host hastalığı açısından risk taşıdığı düşünülen diğer etmenler; alıcı ve vericinin yaşının yüksek olması, cinsiyet uygunsuzluğu özellikle de alıcının erkek vericinin multipar kadın olması, malin hastalık varlığı ve yoğun hazırlayıcı rejimlerin kullanılmasıdır.

Akut GVHH patofizyolojisi üç fazlı modelle açıklanmaktadır: Hazırlayıcı rejimin neden olduğu doku hasarı, verici T hücrelerinin aktivasyon ve proliferasyonu, alıcıda hasar oluşması (65). Hazırlayıcı rejimin neden olduğu doku hasarı interferon-? (IFN?), interlökin-1 (IL-1) ve tümör nekrozis faktör-? (TNF?) gibi sitokinlerin kontrolsüz salınımına yol açar. Bu sitokinlerin salınımı alıcının çeşitli dokularındaki MHC ekspresyonunu arttırır ve verici T hücrelerinin graft versus host aktivitesini alevlendirir. Miyeloablatif rejimin neden olduğu organ hasarına ince bağırsaklar ve karaciğer özellikle duyarlıdır. Bu nedenle hazırlayıcı rejime bağlı yoğun ishal gözlenen olgularda akut GVHH riskinin daha yüksek olduğu ileri sürülmüştür (66). İkinci aşamada alıcı ve vericinin antijen sunan hücreleri, inflammatuar sitokinlerle beraber verici kaynaklı T hücrelerini uyararak, çoğalmalarına ve effektör hücrelere dönüşmelerine yol açar. T hücre proliferasyonunun uyarılması üçüncü fazı başlatır ve T hücrelerinden salınan IL-2, IFN? ve TNF? gibi inflamatuar sitokinler alıcıda doğrudan veya dolaylı olarak doku hasarına yol açar. Sitotoksik solübl mediatörlerin yanı sıra, perforin-granzim-B-aracılıklı sitoliz ve Fas-Fas ligand aracılıklı apopitoz gibi hücresel sitotoksisite de patogenezde önemli rol oynar (65,66). Bu üç fazlı olay, cilt, bağırsak ve karaciğerin farklı oranlarda etkilendiği ve tutulum oranlarına göre derecelendirmenin yapılabildiği özel klinik tablolara neden olur.

Graft versus host hastalığı genelde kötü seyir gösterdiği için, gelişmesini engellemeye yönelik koruyucu yaklaşımlar tedaviden daha büyük önem taşır. Koruyucu olarak siklosporin A, takrolimus, MMF, metotreksat ve metil prednisolon kullanılmaktadır.

Düşük doz steroid tedavisine erken yanıt gösteren olgularda ölüm oranı belirgin olarak düşüktür. Ancak erken yanıt alınamayan olguları gecikmeden alternatif immünsupresifler açısından değerlendirmek gerekir. Yeni ilaçlar, yeni monoklonal antikorlar, kombine tedaviler ile yoğun immünsupresyon ve ekstrakorporeal fotoferez gibi immünmodulatuar işlemler remisyon sağlayabilir ancak bu tedavilerin yan etkileri ve özellikle de enfeksiyonlar aşılması gereken önemli sorunlardır. Hücresel tedaviler (mezenkimal kök hücreler) ile immüntolerans sağlamak mümkün olabilir ve umut verici görünmektedir.

Kronik (cGVHH) patofizyolojisi akut form kadar iyi anlaşılamamıştır. Hem aGVHH’a benzer şekilde verici kaynaklı alloreaktif T hücrelerinin, hem de timik hasarlanma sonucu delesyonu yapılamayan otoreaktif T hücre klonların rol oynadığı düşünülmektedir (67,68). Kronik (cGVHH)'da birçok klinik bulgunun temel özelliği yaygın kolajen depolanmasıdır ve klinik seyir genellikle otoimmün hastalıkları andırır.

Enfeksiyöz Komplikasyonlar:

Enfeksiyöz komplikasyonlar nakil ilişkili hastalık ve ölümün en önemli nedenlerindendir. Graft versus host hastalığının varlığı, gecikmiş immün rekonstitüsyon, ve otolog nakile oranla allojeneik nakil en önemli risk etmenleridir (69-71). Olgulara hazırlayıcı rejim ile birlikte antibakteriyal, anti fungal ve antiviral koruyucu tedavisi verilmektedir.

Enfeksiyon dışı komplikasyonlar

Sindirim sistemi ve karaciğer ilişkili komplikasyonlar

  • Mukozit
  • Venooklüsif hastalık (VOD) (sinozoidal obstrüksiyon sendromu (SOS))

Akciğer komplikasyonları

  • Pulmoner ödem,
  • Bakteriyal, fungal ve viral enfeksiyonlar,
  • İdiopatik pnömoni sendromu (IPS)
  • Diffüz alveolar hemoraji (DAH)

Böbrek komplikasyonları

  • Nefrotoksisite,
  • Hemolitik üremik sendrom-Trombotik mikroanjiopati
  • Hemorajik sistit

Kalp komplikasyonları

  • Kardiyotoksisite,
  • İletim bozuklukları
  • Katetere bağlı intrakardiyak tromboz

Endokrinolojik geç komplikasyonlar

  • Hipotiroidi,
  • Adrenal yetmezlik (steroid kullanımına bağlı),
  • Testiküler veya ovaryan yetmezlikler,
  • Gelişme geriliği

İkincil kanserler.

Kaynaklar

1.Thomas ED, Lochte HL, Lu WC, et al. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. N Engl J Med 1957; 257: 491-6.
2.Buckley RH, Lucas ZJ, Hattler BG, et al. Defective cellular immunity associated with chronic mucocutaneous moniliasis and recurrent staphylococcal botryomycosis: immunological reconstitution by allogeneic bone marrow. Clin Exp Immunol 1968; 3: 153-69.
3.Bach FH, Albertini RJ, Joo P, et al. Bone marrow transplantation in a patient with Wiskott-Aldrich syndrome. Lancet 1968; 2: 1364-66.
4.Aschan J. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: current status and future outlook. Br Med Bull 2006; 77-78: 23-36.
5.Foeken LM, Green A, Hurley CK, et al. Monitoring the international use of unrelated donors for transplantation: the WMDA annual reports. Bone Marrow Transplant 2010; 45: 811-8.
6.Nathan and Oski’s Hematology of Infancy and Childhood. Springer 2008. Section III, 426.
7.Grupp SA, Frangoul H, Wall D, Pulsipher MA, Levine JE, Schultz KR. Use of G-CSF in matched sibling donor pediatric allogeneic transplantation: a consensus statement from the Children's Oncology Group (COG) Transplant Discipline Committee and Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC) Executive Committee. Pediatr Blood Cancer 2006; 46: 414-21.
8.Watanabe T, Takaue Y, Kawano Y, et al. HLA-identical sibling peripheral blood stem cell transplantation in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8: 26-31.
9.Benito AI, Gonzalez-Vicent M, Garcia F, et al. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation (PBSCT) from HLA-identical sibling donors in children with hematological diseases: a single center pilot study. Bone Marrow Transplant 2001; 28: 537-43.
10.Yesilipek MA, Hazar V, Küpesiz A, Kizilörs A, Uguz A, Yegin O. Peripheral blood stem cell transplantation in children with beta-thalassemia. Bone Marrow Transplant 2001; 28: 1037-40
11.Styczynski J, Lapopin M, Elarouci N, et al. Pediatric Sibling Donor Complications of Hematopoetic Stem Cell Collections: EBMT Pediatric Diseases Working Party. Blood 2009: 114; Abstract 806.
12.Pulsipher MA, Levine JE, Hayashi RJ, et al. Safety and efficacy of allogeneic PBSC collection in normal pediatric donors: the pediatric blood and marrow transplant consortium experience (PBMTC) 1996-2003. Bone Marrow Transplant 2005; 35: 361-7.
13.Pulsipher MA, Nagler A, Iannone R, Nelson RM. Weighing the risks of G-CSF administration, leukopheresis, and standard marrow harvest: ethical and safety considerations for normal pediatric hematopoietic cell donors. Pediatr Blood Cancer 2006; 46: 422-33.
14.Anderlini P, Rizzo JD, Nugent ML, Schmitz N, Champlin RE, Horowitz MM. Peripheral blood stem cell donation: an analysis from the International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) and European Group for Blood and Marrow Transplant (EBMT) databases. Bone Marrow Transplant 2001; 27: 689-92.
15.Majolino I, Aversa F, Bacigalupo A, Bandini G, Arcese W, Reali G. Allogeneıc transplants of rhg-csf-mobılızed perıpheral blood stem cells (pbsc) from normal donors. Haematologica 1995; 80: 40-3.
16.Schoemans H, Theunissen K, Maertens J, Boogaerts M, Verfaillie C, Wagner J. Adult umblical cord blood transplantation : a comprehensive review. Bone Marrow Transplant 2006; 38: 83-93.
17.Smith AR, Wagner JE. Alternative haematopoietic stem cell sources for transplantation: place of umbilical cord blood. Br J Haematol 2009; 147: 246-61.
18.Kelly SS, Sola CBS, de Lima M, Shpall E. Ex vivo expansion of cord blood. Bone Marrow Transplant 2009; 44: 673-681.
19.Jaroscak J, Goltry K, Smith A, et al. Augmentation of umbilical cord blood (UCB) transplantation with ex vivo-expanded UCB cells: results of a phase 1 trial using the Aastrom Replicell System. Blood 2003; 101: 5061-67.
20.Devine SM, Lazarus HM, Emerson SG. Clinical application of hematopoietic progenitor cell expansion: current status and future prospects. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 241-52.
21.Magro E, Regidor C, Cabrera R, et al, Early hematopoietic recovery after single unit UCB transplantation in adults supported by co-infusion of mobilized stem clls from a third party donor, Haematologica 2006; 91: 640-8.
22.Hamza NS, Fanning L, Tary-Lehmann M, et al. High rate of graft failure after infusion of multiple (3-5) umbilical cord blood (UCB) units in adults with hematologic disorders: role of HLA disparity and UCB graft cell cross immune reactivation (abstract). Blood 2003; 98.
23.Veneris MR, Brunstein C, DFor TE, et al. Risk of relaps (REL) after umbilical cord blood (UCB) transplantation in patients with acute leukemia: marked reduction in recipients of two units. ASH Annual Meeting Abstracts 2005; 106: 93a (Abstract 305).
24.Gratwohl A. Principals of conditioning. In: Apperly J, Carreras E, Gluckman E, (eds) . Hematopoetic Stem Cell Transplantation. The EBMT Handbook. European School of Hematology, 2008; 128-44.
25.Ljungman P, Bregni M, Brune M, et al. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe 2009. Bone Marrow Transplant 2010; 45: 219-34.
26.Gibson BE, Wheatley K, Hann IM, et al. Treatment strategy and long-term results in paediatric patients treated in consecutive UK AML trials. Leukemia 2005; 19: 2130-38.
27.Dini G, Miano M. HSCT for acute myeloid leukemia in children In: Hematopoietic stem cell transplantation. EBMT Handbook. 5th Ed. Eds: Apperly J, Carreras E, Gluckman E Grawthol A, Masszi T. European School of Hematology, 2008, p: 499-503.
28.Anak S, Saribeyoglu ET, Bilgen H et al. Allogeneic versus autologous versus peripheral stem cell transplantation in CR1 pediatric AML patients: a single center experience. Pediatr Blood Cancer. 2005 Jun 15;44(7):654-9.
29.Peters C, Schrauder A, Schrappe M et al. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in children with acute lymphoblastic leukaemia: the BFM/IBFM/EBMT concepts. Bone Marrow Transplant 2005; 35 (Suppl 1): S9–S11.
30.Locatelli F, Zecca M, Messina C et al. Improvement over time in outcome for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission given hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors. Leukemia 2002; 16: 2228–2237.
31.Borgmann A, von Stackelberg A, Hartmann R, Ebell W, Klingebiel T, Peters C et al. Unrelated donor stem cell transplantation compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission: a matched-pair analysis. Blood 2003; 101: 3835–3839.
32.Balduzzi A, Gaipa G, Bonanomi S et al. Purified autologous grafting in childhood acute lymphoblastic leukemia in second remission: evidence for long-term clinical and molecular remissions. Leukemia 2001;15: 50–56.
33.Cwynarski K, Roberts IA, Iacobelli S et al. Stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in children. Blood. 2003 Aug 15;102(4):1224-31.
34.Claviez A, Canals C, Dierickx D el al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children and adolescents with recurrent and refractory Hodgkin lymphoma: an analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood. 2009 Sep 3;114(10):2060-7.
35.Koike K, Matsuda K. Recent advances in the pathogenesis and management of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol. 2008 May;141(5):567-75.
36.Yoshimi A, Kojima S, Hirano N. Juvenile myelomonocytic leukemia: epidemiology, etiopathogenesis, diagnosis, and management considerations. Paediatr Drugs. 2010;12(1):11-21.
37.Caselli D, Aricò M; EBMT Paediatric Working Party. The role of BMT in childhood histiocytoses. Bone Marrow Transplant. 2008 Jun;41 Suppl 2:S8-S13.
38.Horne A, Janka G, Maarten Egeler R et al. Haematopoietic stem cell transplantation in haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol. 2005 Jun;129(5):622-30.
39.Yoon HS, Im HJ, Moon HN et al. The outcome of hematopoietic stem cell transplantation in Korean children with hemophagocytic lymphohistiocytosis. ediatr Transplant. 2010 Jan 24.
40.Antoine C, Müller S, Cant A et al. Long-term survival and transplantation of haemopoietic stem cells for immunodeficiencies: report of the European experience 1968-99. Lancet. 2003 Feb 15;361(9357):553-60.
41.Marsh JCW, Ball SE, Darbyshire P et al. Guidelines for the diagnosis and management of acquired aplastic anemia. Br J Haematol 2003;123: 782–801.
42.KW Chan, L McDonald, D Lim et al. Unrelated cord blood transplantation in children with idiopathic severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant 2008; 42: 589–595.
43.Gluckman E and Wagner JE. Hematopoetic stem cell transplantation in childhood inherited bone marrow failure syndrome. Bone Marrow Transplant 2008;41:127-132.
44.Dufour C and Svahn J. Fanconi anaemia: new strategies. Bone Marrow Transplant 2008; 41:90–95.
45.Yesilipek MA, Karasu GT, Kupesiz A et al. Better posttransplant outcome with fludarabine based conditioning in multitransfused fanconi anemia patients who underwent peripheral blood stem cell transplantation. J Pediatr Hematol Oncol. 2009 Jul;31(7):512-5.
46.Bitan M, Or R, Shapira MY et al. . Fludarabine-based reduced intensity conditioning for stem cell transplantation of Fanconi anemia patients from fully matched related and unrelated donors. Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Jul;12(7):712-8.
47.Rosenberg PS, Alter BP, Ebell W. Cancer risks in Fanconi anemia: findings from the German Fanconi Anemia Registry. Haematologica 2008;93(4):511-517.
48.Kutler DI, Singh B, Satagopan J et al. A 20-year perspective on the International Fanconi Anemia Registry (IFAR). Blood. 2003 Feb 15;101(4):1249-56.
49.Roy V, Pérez WS, Eapen M et al. Bone marrow transplantation for diamond-blackfan anemia. Biol Blood Marrow Transplant. 2005 Aug;11(8):600-8.
50.Yesilipek MA, Hazar V, Kupesiz A, Yegin O. Peripheral stem cell transplantation in a child with amegakaryocytic thrombocytopenia. Bone Marrow Transplant 2000;26:571-2.
51.Lackner A, Basu O, Bierings M et al. Hematopoietic stem cell transplantation for amegakaryocytic thrombocytopenia. Br J Haematol 2000;109:773-5.
52.Karl Welte, Cornelia Zeidler, David C. Dale. Severe congenital neutropenia. Seminars in Hematology 2006;43:189-195.
53.Yesilipek MA, Tezcan G, Germeshausen M et al. Unrelated cord blood transplantation in children with severe congenital neutropenia. Pediatr Transplant. 2009 Sep;13(6):777-81.
54.Thomas ED, Buckner CD, Sanders JEet al. Marrow transplantation for thalassemia. Lancet 1982; 2(8292):227-228.
55.Gaziev D, Lucarelli G. Stem cell transplantation for hemoglobinopathies. Curr Opin Pediatr 2003; 15(1):24-31.
56.Pakakasama S, Hongeng S, Chaisiripoomkere, Chuansumrit A, Sirachainun N, Jootar S. Allogeneic peripheral stem cell transplantation in children with homozygous ?-thalassemia and severe ?-thalassemia/Hemoglobin E disease. J Pediatr Hematol Oncol 2004; 26(4):248-252.
57.Yesilipek MA, Hazar V, Kupesiz A et al. Peripheral blood stem cell transplantation in children with ? thalassemia. Bone Marrow Transplant 2001; 28(11):1037-1040.
58.Locatelli F, Rocha V, Reed W et al, Eurocord Transplant Group. Related umbilical cord blood transplant in patients with thalassemia and sickle cell disease. Blood 2003; 101(6):2137-2143.
59.Matthay KK, Reynolds CP, Seeger RC et al. Long-term results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cis-retinoic acid: a children’s oncology group study. J Clin Oncol 2009; 27:1007–1013.
60.Ladenstein R, Potschger U, Hartman O et al. 28 years of high-dose therapy and SCT for neuroblastoma in Europe: lessons from more than 4000 procedures. Bone Marrow Transplant 2008; 41 (Suppl 2): S118–S127.
61.Mullinghan CG, Bardy PG. New directionjs in the genomics of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13: 127-144.
62.Woolfrey AE, Anasetti C, Storer B et al. Factors associated with outcome after unrelated marrow transplantation for treatment of acute lymphoblastic leukemia in children. Blood 2002; 99: 2002–2008.
63.Rocha V, Cornish J, Sievers EL et al. Comparison of outcomes of unrelated bone marrow and umbilical cord blood transplants in children with acute leukemia. Blood 2001; 97: 2962–2971.
64.Giebel S, Giorgiani G, Martinetti M et al. Low incidence of severe acute graft-versus-host disease in children given haematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors prospectively matched for HLA class I and II alleles with high-resolution molecular typing. Bone Marrow Transplant 2003; 31: 987–993.
65.Hill GR, Ferrara JL. The primacy of the gastrointestinal tract as a target organ of acute graft-versus-host disease: rationale for the use of cytokine shields in allogeneic bone marrow transplantation. Blood. 2000;95(9):2754-9.
66.Goldberg J, Jacobsohn DA, Zahurak ML, Vogelsang GB. Gastrointestinal toxicity from the preparative regimen is associated with an increased risk of graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11: 101–107.
67.Sakihama T, Smolyar A, Reinherz EL.Molecular recognition of antigen involves lattice formation between CD4, MHC class II and TCR molecules.Immunol Today. 1995;16(12):581-7.
68.Via CS, Nguyen P, Shustov A, Drappa J, Elkon KB. A major role for the Fas pathway in acute graft-versus-host disease J Immunol. 1996;157(12):5387-93.
69.Sullivan, K.M. & Parkman, R. (1983) The pathophysiology and treatment of graft-versus-host disease. Clinical Haematology, 12, 775–789.
70.Weinberg, K., Blazar, B.R., Wagner et al. Factors affecting thymic function after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2001; 97:1458–1466.
71.Brown JMY. Fungal infections after hematopoietic cell transplantation. In: Blume KG, Forman SJ, Appelbaum FR (eds). Thomas' Hematopoietic Cell Transplantation. Blackwell Publishing: Malden, 2004, pp 683–700.
72.Centers for Disease Control and Prevention; Infectious Disease Society of America; American Society of Blood and Marrow Transplantation. Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. MMWR Recomm Rep 2000; 49: 1–125.
73.O'Brien SN, Blijlevens NM, Mahfouz TH, Anaissie EJ. Infections in patients with hematological cancer: recent developments. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2003; 438–472.