alt gölge
Haberler
ABD'den Gelen "İlik" ile Hayat Buldu

ABD'den Gelen "İlik" ile Hayat Buldu 18 Ağustos 2016 Perşembe 11:01 Antalya'da 3 aylıkken immün yetmezliği teşhisi konulan 8 yaşındaki Yakup Akbalık, ABD'den gelen ilikle hayat buldu. SÜLEYMAN ELÇİN -  .....

Yurt İçinden Akraba Dışı Kordon Kanı Nakli Yapıldı

08 Ekim 2013 11:53 Haberler                           AA         Hatay'da yaşayan, immün yetmezliği nedeniyle yaşaması için kemik iliği nakli yapılması gereken 19 aylık Hatice bebeğe Türkiye'de ilk kez .....

tümünü göster »

Hekimlere Yönelik Bilgiler

Üromar hastalık detay işareti

ERİTROSİT METABOLİZMA BOZUKLUKLARI

alt gölge

Olgunlaşma evrelerinde çekirdek, mitekondri ve ribozomlarını kaybeden olgun eritrosit oksidatif fosforilasyon ve protein sentezi gibi fonksiyonlara sahip değildir. Ancak eritrosit membran bütünlüğü ve fleksibilitesinin devamı için aktif metabolizmasını sürdürmek zorundadır. Bu görevleri eritrosit enzimleri ile iki metabolik yolda yerine getirirler: Glikolitik yol ve pentoz fosfat yolu. Eritrosit enzim eksiklikleri hemolitik anemi, methemoglobinemi, polisitemi gibi hematolojik sorunlar yaratabilirse de nörolojik ve gelişimsel sorunlar ile de klinikte karşımıza çıkabilir. Birçok glikolitik enzim transkripsiyonel regulasyon, hücre motilite stimulasyonu ve apoptosis kontrolu gibi farklı fonksiyonları nedeniyle hematoloji dışı bulgulara neden olabilmektedir. Bazı kırmızı küre enzim eksiklikleri de dış etkenlere karşı koruyucu bir avantaj sağlayabilmektedir. Örneğin G6PD mutasyonları sıtma komplikasyonlarına karşı koruyucu olmaları nedeniyle bölgesel yüksek prevelansa yol açmıştır. Erken dönemde parazit içeren G6PD eksik kırmızı kürelerin fagositoza daha hassas olması nedeniyle bu eritrositlerde parazitin gelişmesi önlenmektedir.

Kırmızı kürelerde iki ana biyokimyasal yol vardır: Embden-Meyerhof anaerobik yolu olarak da bilinen hücrenin enerji potansiyel yolu ve hücre redüksiyon potansiyeli ile ilgili olan heksoz monofosfat yolu.


A.“HeksozMonofosfat Yolu” ile ilgili enzim eksiklikleri

Glikoz-6-Fosfat Dehidrogenaz Eksikliği (G6PD)

G6PD eksikliği dünyada en sık rastlanan genetik mutasyonlardan biridir. Dünya nüfusunun yaklaşık %3 ünü etkilediği tahmin edilmektedir.Özellikle Akdeniz ülkelerinde ve zencilerde sık görülmektedir.Ancak hafif eksiklik olan birçok olgular klinik bulgular görülmemesi nedeniyle gizli kalmaktadır. G6PD enzimi temel hücresel fonksiyonların özellikle kırmızı küre hücre proteinlerinin hemolize neden olan oksidatif hasardan korunmasında önemli rol oynamaktadır. Oksidatif etki hemoglobinin hücre içinde çökmesine ve morfolojik olarak “Heinz body” adı verilen görünümlere neden olmaktadır. G6PD ın enzimatik aktivitesi glutatyonun indirgenmesinde kullanılan NADPH yapımında gereklidir. İndirgenmiş/okside hemoglobin oranının yüksek tutulması hemoglobinin oksidatif hasardan korunmasında ana unsurdur.

Genetik olarak G6PD enzimi X-kromozomu üzerinde kodlanmaktadır. Erkeklerde ve homozigot kızlarda ağır klinik bulgular çıkabilir. Heterozigot kızlarda ise klinik daha hafiftir. Bugüne kadar 300 den fazla G6PD mutasyonu bildirilmiştir. G6PD mutasyonuna bağlı olarak NADPH yapımı ve glutatyon indirgenmesindeki azalma farklılıklar gösterebilmektedir. Klinik olarak da bazı mutasyonlar ağır hemolize yol açarken bazılarında hiç hemoliz görülmemektedir.Sık rastlanan G6PD varyantları Afrika tipi olarak bilinen G6PD A-ve Akdeniz tipi olarak bilinen varyantlardır. Bu tipler aralıklı olarak akut hemolize neden olabilmektedir. Ancak Akdeniz tipinde hemoliz daha şiddetlidir.

G6PD eksikliği olan olgularda hemoliz patogenezi ;

  1. Kırmızı küreler yaşlandıkça G6PD aktivitesi hızla azalır,

  2. Kırmızı küre NADPH/NADP ve GSH/GSSG oranlarında azalma,

  3. H2O2 gibi oksidanların elimnasyonunda azalma,

  4. Hemoglobin ve sülfidril gruplarının oksidasyonu,

  5. Özellikle oksidan ilaç veya kimyasal maddeler ile karşılaşımda hücre bütünlüğünün korunamaması.

Klinik Bulgular ve Tanı

Aralıklı akut hemoliz görülen G6PD eksikliği olan bireylerde oksidan ajanlar ile karşılaşım yoksa hemolizin herhangi bir klinik ve laboratuar bulgusuna rastlanmaz. En sık rastlanan oksidatif ajanlar ilaçlar, enfeksiyonlar ve bakla yeme öyküsüdür. Genç eritrositler ve retikülositler daha yüksek G6PD aktivitesine sahiptir. En önemli klinik bulgu ani başlayan hemoliz sonucu hızlı hemoglobin düşüşüdür. Damar içi yıkım nedeniyle hemoglobinemi ve hemoglobinüri görülür. Periferik yaymada parçalanmış kırmızı küreler, sferositler, normoblastlar ve Heinz-body cismcikleri görülür. Retikülosit sayısı artmıştır. G6PD aktivitesinin düşük bulunması vaya hiç tespit edilememesi tanı koydurucudur. Ancak akut hemoliz atağında erken dönemde kan örneği alınmışsa genç eritrositlerdeki G6PD aktivitesi yalancı negatif sonuç alınmasına yol açabilir. Hemoliz aralarında hemoglobin düzeyi normal sınırlardadır.

Yenidoğan döneminde solukluk, koyu idrar ve sarılığa neden olabilir. Hiperbilirübinemi kan değişimi gerektirecek düzeyde olabilir. Yenidoğanlarda aşırı hiperbilüribineminin nedeni sadece hemoliz değil ayrıca hepatositlerdeki G6PD eksikliği nedeniyle bilirübin glukuronidasyonundaki azalmadır.

Kronik non-sferositik hemolitik anemi tipi ise özellikle kuzey Avrupa’da görülür. Bu olgularda retikülositoz, hafif sarılık ve splenomegali ile birlikte olan kronik bir hemolitik anemi söz konusudur.

Korunma ve Tedavi

Hemolize yol açan nedenlerden korunma önemlidir. Tanı konulur konulmaz hemolize neden olabilecek ilaçların listesi aileye verilmelidir (Tablo 1). Bu olgularda ağrı kesici ve ateş düşürücü olarak parasetamol iyi bir alternatiftir. Akut hemoliz ile gelen olguda Hb düzeyi 7gr/dl altında veya Hb 9 gr/dl altında ve hemoglobinüri devam ediyorsa eritrosit transfüzyonu yapılmalıdır. Hemoglobini çok düşük olan olgularda solunum ve dolaşım yetersizliği gelişebileceği için dikkatli olunmalıdır. Bu olgularda az miktarlar ve yavaş transfüzyon yapılmalıdır. Kronik non-sferositik hemolitik anemili hastalarda folik asid desteği ve gerekirse Hb düzeyini 8–10 gr/dl olarak devam ettirecek şekilde transfüzyon yapılmalıdır.

Diğer Glutatyon Metabolizma Bozuklukları

Glutatyon Reduktaz eksikliği

Otozomal dominant geçen bu hastalıkta oksidan etkisi olan ilaçlar hemolize neden olur. Bazı olgularda trombositopeni bazı olgularda da nörolojik semptomlar görülebilir.

Glutatyon Sentetaz eksikliği

Otozomal ressesif geçiş gösterir. Hemolitik anemi klinik olarak iyi kompanse edilir. Ancak oksidan ilaçlar ile hemoliz barizleşir.

Glutamil Sistein Sentetaz

Otozomal ressesif geçer. Klinik olarak kompanse hemolitik anemi ile karekterizedir.


B.“GlikolitikYol” ile ilgili enzim eksiklikleri

Piruvat Kinaz Eksikliği

Embden-Mayerhof yolunda aktif bir enzim olan piruvat kinaz (PK)eksikliği nadir görülmesine rağmen bu yolda en sık rastlanandır. Beyaz ırkta insidans 51/1.000.000 olarak bildirilmektedir. PK enzimi fosfenol piruvatın laktata çevrilerek ATP sentezlenmesi basamağında etkilidir. Otozomal resessif geçiş gösterir. Genetik olarak 100 den fazla PK mutasyonu bildirilmiştir. Homozigot olgularda belirgin hemoliz görülür. Hemolizin şiddeti bazı olgularda doğumdan itibaren transfüzyon gerektirecek hemolitik anemi tablosu şeklinde olabileceği gibi anemi görülmeksizin kompanse kronik hemoliz ile karekterize de olabilir.

Hemoliz patogenezi

  1. Kırmızı küre glikolizindeki bozukluk sonucu ATP yapımı azalır,

  2. Kırmızı küreler esnekliklerini yitirir, şekilleri bozulur, metabolik ve fiziksel olarak kusurludur. Retikülositler mitokondri içerebildiği için mitokondrial ATP yapabilirler. Ancak bu özelliklerini yitirdiklerinde hemolize uğrarlar.

PK eksikliğindeki metabolik bozukluklar hem kırmızı kürelerin yaşam süresini hem de eritrosit öncül hücrelerin olgunlaşmasını olumsuz etkiler. Bu durum erken hücre ölümü yani apoptosis ile sonuçlanır.

Klinik Bulgular ve Tanı

Hemolitik anemi şiddeti değişkendir. Klinik bulgular genellikle yenidoğan sarılığı şeklinde başlar. Splenomegali sık rastlanan bir bulgudur. Geç dönemde safra taşları, transfüzyonlara ikincil hemosiderosis ve kronik hemolitik anemi kemik değişiklikleri görülebilir. Parvovirus B19 enfeksiyonlarına bağlı eritroblastopenik kriz oluşabilir. Deri ülserleri seyrektir.

Özgün bir morfolojik bulgusu yoktur. Periferik yaymada makrositler, sferositler ve şekil bozukluğu olan eritrositler görülebilir. Ayrıca anizositoz ve polikromazi vardır. Otohemoliz belirgin olarak artmıştır (Glikoz ile düzelmez, ATP ile düzelir) . Kırmızı küre PK aktivitesi normalin %5–20 sine kadar azalmıştır.


Tedavi

Gerekli olduğunda eritrosit transfüzyonu yapılır. Transfüzyon ihtiyacıartmış ise olgular splenektomiden yarar görürler. Ayrıca folikasid desteği yapılmalıdır.

DiğerGlikolitik Yol Enzim Eksiklikleri

Glikolitikyol ile ilgili olarak görülen diğer enzim eksiklikleri hekzokinaz, glukoz fosfat izomeraz, fosfofruktokinaz, aldolaz, triozfosfat izomeraz, fosfogliserat kinaz, adenozin trifosfataz ve enolaz eksiklikleridir. Oldukça nadir rastlanan bu enzim eksikliklerinde değişik derecede kronik hemolitik anemi bulguları vardır. Fosfogliserat kinaz eksikliği Xe bağlı diğerleri ise otozomal resesif geçiş gösterir. Splenektomiden yarar görürler. Bu enzim eksikliklerinden bazılarında ek özellikler görülebilir. Fosfofruktokinaz eksikliği Tip VII glikojen depo hastalığı ve myopati ile birlikte olabilir. Triozfosfat izomeraz eksikliği ise generalize spastisite ile beraber olan progressif nöromusküler bir hastalık kliniği ve tekrarlayan enfeksiyonlar ile birliktelik gösterir. Fosfogliseratkinaz eksikliği de mental retardasyon ve davranış bozuklukları ile beraber olabilir.


C.Pimidin 5’ Nükleotidaz (cN-III) Eksikliği

Kırmızı küre primidin 5’ nükleotidazı en az 7 gen tarafından kodlanan5’ nükleotidaz ailesinin bir üyesidir. Primidin 5’ nükleotidaz eksikliğinde eritrosit içinde biriken primidinler toksik etkileri nedeniyle hemolize yol açarlar.Özgün morfolojik bulgusu bazofilik noktalanmalar eritrositlerin %5inden fazlasında görülür. Splenomegali genellikle vardır. Kesin tanı için eritrosit enzim aktivitesine bakılır. Kurşun primidin5’ nükleotidazın kuvvetli bir inhibitörüdür. Bu nedenle ayırıcı tanıda kurşun düzeyine mutlaka bakılmalıdır. Kronik hemolitik anemi klinik bulguları görülebilir. Spesifik bir tedavisi yoktur. Splenektominin yararı sınırlıdır.


D.Sitokrom b5 Redüktaz Eksikliği (Methemoglobinemi)

Methemoglobin hem grubu demirinin ferröz (Fe2+)durumdan ferrik (Fe3+) duruma okside olduğu bir hemoglobin türevidir. Methemoglobinin ferrik demiri oksijen bağlayamaz. Ayrıca hemoglobin tetramerindeki ferröz hemin oksijene afinitesi artmıştır. Sonuç olarak oksijen ayrılma eğrisi sola kaymış ve oksijen salınımı azalmıştır.Normalde methemoglobin fizyolojik olarak hemoglobinin deoksijenasyonu sonucu oluşur. Endojen enzimatik mekanizmalar ile methemoglobin düzeyi total hemoglobinin ?%1 i olarak tutulur. Methemoglobini hemoglobine indirgeyen primer reaksiyon redükte NADH-sitokrom b5redüktaz (b5R) ile katalize edilir. Elektronlar NADH dan NADH-sitokrom b5 redüktaza daha sonra da sitokrom b5 e aktarılır.Kırmızı kürelerde sitokrom b5 elektron vererek methemoglobinin hemoglobine indirgemesinde rol oynar.

En sık rastlanan konjenital methemoglobinemi nedeni b5R eksikliğidir.Tip I b5R eksikliğinde enzim yapım miktarı normal fakat fonksiyonel yetersizlik vardır. Tip II b5R eksikliğinde ise yetersiz yapım söz konusudur. Tip I b5R eksikliği otozomal resesif geçiş gösterir. Homozigot bireylerde methemoglobin düzeyi %10–35 arasındadır ve syanoz görülür. Ancak genellikle %40 ın üzerine ulaşsa da olgular asemptomatiktir. Yaşam süresi normaldir. Bazen Hb konsantrasyonunda artış (polistemi) görülebilir. Heterozigotlarda enzim düzey normalin %50 si kadardır. Bu düzey normal şartlarda yeterli ise de oksidan etki söz konusu olduğunda eritrositin methemoglobin indirgeme kapasitesinde azalma sonucu akut semptomatik methemoglobinemi tablosu ortaya çıkabilir.

TipII b5R eksikliği olguların %10–15 ini oluşturur. Tüm hücretiplerinde genel b5R eksikliği söz konusudur. Temel bulgular syanoz, mental retardasyon ve ağır gelişme geriliğidir. Nörolojik komplikasyonlar nedeniyle yaşam süresi kısalmıştır.

Methemoglobinemi tedavisinde metilen mavisi veya vitamin C kullanılabilir. Tip I b5R eksikliğinde olgular klinik olarak asemptomatik oldukları için sadece syanozun kozmetik nedenler ile tedavisi amacıyla verilir. TipII b5R eksikliğinde ise nörolojik komplikasyonlar üzerine bir etkisi olmadığı için yine kozmetik amaçlı tedavi endikasyonu olabilir. Ağır akut doku hipoksisi ve yaşam tehlikesi varsa tedavi verilmelidir.


KAYNAKLAR

  1. Lanzkowsky P. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Elsevier Academic PressLondon, 2005.

  2. Prchal JT, Gregg XT. Red Cell Enzymes. Hematology 2005, pp:19-23.

  3. Beutler E. Glucose-6-Phosphate dehydrogenase deficiency and other red cell abnormalities. In: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS et al , eds. Williams Hematology, 6th ed. 2001:527-47.

  4. Luzzatto L. Glucose-6Phosphate Dehydrogenase Deficiency and Hemolytic Anemia. In: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look TA, eds. Hematology of Infancy and Childhood, 6th ed. 2003: 721-42.

  5. Mentzer WC. Pyruvate Kinase Deficiency and Disorders of Glycolisis. In: Nathan DG, Orkin SH, Ginsburg D, Look TA, eds. Hematology of Infancy and Childhood, 6th ed. 2003: 687-720.


Tablo 1. G6PD EksikliğindeHemolize Neden Olabilecek İlaçlar

Belirgin hemolize neden olanlar                     Genellikle belirgin hemolize neden olmayanlar

Aneljezik ve antipretikler

            Acetanilid                                                       Acetophenetidin(phenacetin)

                                                                                  Acetylsalicylicacid (yüksek dozda)

                                                                                  Antipyrinea

                                                                                  Aminopyrinea

                                                                                  p-Aminosalicylicacid

Antimalarial ilaçlar

            Pentaquine                                                    Quinacrine(Atabrine)

            Pamaquine                                                    Quininea

            Primaquine                                                    Chloroquineb

            Quinocide                                                      Pyrimethamine(Daraprim)

                                                                                  Plasmoquine

Sulfonamides

            Sulfanilamide                                                 Sulfadiazine

            N-Acetylsulfanilamide                                               Sulfamerazine

            Sulfapyridine                                                 Sulfisoxazole(Gantrisin)b

            Sulfamethoxypyridazine (Kynex)                 Sulfathazole

Salicylazosulfapyridine (Azulfidine)              Sulfacetamide

Nitrofurans

            Nitrofurazone (Furacin)

            Nitrofurantoin (Furadantin)

            Furaltadone (Altafur)

            Furazolidone (Furoxone)

Sulfones

            Thiazolsulfone (Promizole)

            Diaminodiphenylsulfone (Dapson, DDS)      Sulfoxone sodium (Diasone)

Diğerleri

            Naftalin

            Phenylhydrazine                                            Menadione

            Acetylphenylhydrazine                                  Dimercaprol(BAL)

            Toluidine mavisi                                             Metilenmavisi

            Nalidixic asid (NegGram)                              Chloramphenicola

            Neoarsphenamine (Neosalvarsan)               Probenecid (Benemid)

            Enfeksiyonlar                                                Quinidinea

            Diabetik asidoz                                              Baklaa                                              

a =  Sadece beyazırkta hemolize neden olur,

b = Yüksek dozda zencilerde hemolize neden olur.