alt gölge
Haberler
ABD'den Gelen "İlik" ile Hayat Buldu

ABD'den Gelen "İlik" ile Hayat Buldu 18 Ağustos 2016 Perşembe 11:01 Antalya'da 3 aylıkken immün yetmezliği teşhisi konulan 8 yaşındaki Yakup Akbalık, ABD'den gelen ilikle hayat buldu. SÜLEYMAN ELÇİN -  .....

Yurt İçinden Akraba Dışı Kordon Kanı Nakli Yapıldı

08 Ekim 2013 11:53 Haberler                           AA         Hatay'da yaşayan, immün yetmezliği nedeniyle yaşaması için kemik iliği nakli yapılması gereken 19 aylık Hatice bebeğe Türkiye'de ilk kez .....

tümünü göster »

Çocuk Hematoloji Konuları

Üromar hastalık detay işareti

MEGALOBLASTİK ANEMİLER

alt gölge
  

Deoksiribonükleik asit (DNA) sentezinde bozulma sonucuortaya çıkan, periferik kanda makrositik anemi, kemik iliğinde inefektif (etkinolmayan) hematopoez ve megaloblastik değişikliklerle karakterize bir gruphastalıktır. DNA sentezindeki bozukluk nedeniyle çekirdek olgunlaşmasında vebölünmesinde gecikme görülür. Vücut genelinde, özellikle hızlı büyüyen ve hücreyenilenmesi hızlı olan dokular etkilendiğinden, hematolojik bozukluklar(makrositik anemi, nötropeni, trombositopeni), sindirim sistemi mukozası bozuklukları,nörolojik bozukluklar ve büyüme – gelişme geriliğine yol açabilir.

 

Nedenleri

Çocukluk çağındaki megaloblastik anemilerin %95’tenfazlası B12 vitamini, folik asit veya ikisinin birlikte eksikliğinebağlıdır. Her iki madde nukleoproteinlerin sentezi için gerekli olankofaktörlerdir ve eksiklikleri DNA sentezinde bozulmayla sonuçlanır. Purin vepirimidin analogları, antifolat ilaçlar ve DNA sentezini bozan sitotoksikilaçları kullananlarda da benzer tablo ortaya çıkabilir.         

 

FolikAsit Eksikliği

Folatlar (pteroyl glutamatlar) yeşil sebzeler, meyvelerve hayvansal gıdalar başta olmak üzere besinlerin çoğunda bol miktarda bulunur.Anne sütü ve inek sütünde yeterli miktarda folik asit vardır, fakat keçisütündeki miktarı yeterli değildir. Vücuttaki folik asit deposu sınırlıdır vealım eksikliğinde 2-4 ay kadar destek sağlayabilir.

Folikasit eksikliği nedenleri:

1.   Besinlerleyetersiz alınması: taze meyve ve sebzeden yoksun beslenme, keçi sütü ilebeslenme, yemeklerin uzun süre pişirilmesi ile içerdiği folik asitinharabiyeti, özellikle prematüre bebeklerde parenteral beslenme solüsyonlarınafolik asit eklenmemesi.

2.   Emilimbozukluğu: ince bağırsakta cerrahi rezeksiyon, gluten enteropatisi  ve inflamatuar bağırsak hastalıkları gibidurumlarda besinlerdeki folik asit yeterli miktarda emilemez. Kronik ishalfolatın enterohepatik dolaşımını bozar, folat kaybı artar.

3.   Gereksiniminartması: hızlı büyüme, kronik hemolitik hastalıklar, yaygın deri hastalıkları,malign hastalıklar, uzun süreli diyaliz, hipermetabolik durumlar, siroz ve enfeksiyonlarihtiyacı artırır.

4.   Folatemilimini ve kullanımını bozan ilaçların alınması: antiepileptik ilaçlar (fenitoin,primidon, fenobarbital),  oralkontraseptifler.

  

B12Vitamini Eksikliği

B12 vitamini özelliklehayvansal kaynaklardaki kobalaminlerden elde edilir. Kobalaminler midenin asitortamında serbest kalır ve R proteini ve intrensek faktöre (İF) bağlanarakduodenuma geçerler. Burada R proteinleri pankreatik proteaz ile yıkılır ve B12vitamini distal ileumdaki İF – kobalamin kompleksi için spesifik reseptörleryoluyla (kubilin) absorbe edilir. Plazmaya geçen vitamin B12fizyolojik olarak önemli taşıyıcısı olan transkobalamin II (TC II)’ ilebirlikte reseptör bağımlı endositozla hücre içine girer ve metil gruplarınıntransferi ve DNA sentezi için önemli olan aktif formuna dönüştürülür. Bubasamakların herhangi birindeki bozukluk eksiklik nedeni olabilir.

 

B12 vitamini eksikliknedenleri

1.   Besinlerle yetersiz alım:Hayvansal gıdaları (et ve süt ürünleri, yumurta) yeterli almayanlarda B12vitamini eksikliği görülme riski yüksektir. B12 vitamini eksikliğiolan annelerden doğan bebeklerde, özellikle yalnız anne sütüylebesleniyorlarsa, ağır derecede B12 vitamini eksikliği görülebilir. Bebeklikdönemindeki (infantil) megaloblastik aneminin en önemli nedeni annelerdeki B12vitamini eksikliğidir.

2.   İntrensek faktöreksikliği:

a.  Juvenil Pernisiyoz Anemi: Otozomal resesif geçişli bir hastalıktır.Midede İF sentez edilemez veya fonksiyon görmeyen anormal İF sentezlenir. Mideasit salgısı ve histolojisi normaldir. Klinik bulgular intrauterin depolanan B12vitamini miktarına bağlı olarak 9 ay ile 11 yaş arasında çıkabilir.

b.  Midenin cerrahi olarak çıkarılması sonucu intrensek faktör eksikliği.

3.   Emilim bozukluğuna yolaçan durumlar:

a.  Imerslund-Grasbeck sendromu (IGS): İleumdaki B12 vitamini -İF reseptörünün (kubilin) veya İF-B12 vitamini kompleksinin reseptörebağlanmasını sağlayan homeless proteininin yokluğu veya defekti ilekarakterize, ailesel bir hastalıktır. Birlikte proteinüri bulunabilir.Histolojik olarak mide yapısı, İF ve asit salgısı normaldir.

b.  İncebağırsak divertikülü, kör bağırsak sendromu, skleroderma,yapışıklıklar ve aklorhidri gibi durumlarda aşırı şekilde çoğalan bakterilerinB12 vitamini için konakla yarışması ve emilimi bozması.

c.   Terminal ileumun cerrahi olarak çıkarılması sonucu emilim bozukluğu.

d.  Pankreas yetersizliği: pankreatik proteazların eksikliklerindevitaminin haptokorrinlerden serbestleşmesi gerçekleşemez. Ayrıca, pankreashastalıklarında B12 vitamini emilimi için gerekli olan serbestkalsiyumun azalması da emilimi etkiler.

e.  Bağırsak parazitleri: İnce bağırsaktaki helmint ve protozoonlar B12vitamini için konakla yarışmayla veya bağırsak mukozasında inflamasyona nedenolarak emilim bozukluğuna yol açabilir.

f.    B12 vitamini emilimi azaltan ilaçlar: Metformin, simetidin,potasyum klorid ve kolestiramin gibi ilaçlar bu vitaminin emilimini azaltarakeksiklik gelişmesine yol açabilir.

4.   Transport defektleri:özellikle transkobalamin II eksikliği.

5.   Kobalaminin biyolojikolarak aktif olan metabolitlerine (adenozil kobalamin, metil kobalamin)dönüşmesinde defekt.

 

Tanı:

A. Klinik Bulgular

Süt çocuklarında sıklıkla tartıalamama, apati, güçsüzlük ve kronik ishalgibi nonspesifik bulgularla ortaya çıkar. Anemiyebağlı solukluk, halsizlik, çabuk yorulma ve kalp yetmezliği bulguları, sistoliküfürüm ve hepatomegali bulunabilir. Sık görülen gastrointestinal bulgular iştahkaybı, bulantı, kusma, kabızlık, kronik ishal, ağrılı dil (glossit) ve aftöz stomatittir. Özellikle uzun süreli veağır B12 vitamini eksikliği olan bebeklerde el ve ayak sırtlarındadaha belirgin olmak üzere deride pigmentasyon artışı görülebilir.

Kobalamin eksikliğinin yetişkinlerdekinörolojik sendromu “spinal kordun subakut kombine dejenerasyonu” (SCDSC) olarakbilinir. Sendrom spinal kordun posterior ve lateral kolonlarının dejenerasyonuve periferik sinir lezyonlarını içerir. Genellikle SCDSC’un ilk objektifbulguları vibrasyon ve pozisyon duyularında azalmadır

Küçük çocuklardaki nörolojik bulgular:hipotoni, letarji, irritabilite, nöro-motor gelişmede duraklama ve geriye gitme(kazanılmış motor fonksiyonların kaybı), dil gelişiminde gecikme, duyusaldefektler ve derin tendon reflekslerinin kaybı sık görülen bulgulardır. Paraliziler,konvulziyonlar, demans, nöro-psikiatrik değişiklikler de (depresyon, vs.)görülebilir.

 

B.Laboratuar bulguları (İlk 4 bulgu her iki eksiklikte de bulunur)

1.       Makrositikanemi, düşük retikülosit ve anizositoz (RDW yüksekliği) bulunur (makrositozolmaması hastalığı dışlamaz). Nötropeni vetrombositopeni ağır anemisi olanlarda daha sık görülürse de, anemi olmadan dagörülebilir.

2.       Periferikkan yaymasında oval ve diğer çeşitli şekillerde makrositik eritrositler, megaloblastik özelikte çekirdekli eritrositler,nötrofillerde hipersegmentasyon (100 nötrofiliçinde 1 veya daha fazla 6 segmentli veya 5 ya da daha fazla 5 segmentlinötrofil bulunması), dev trombositler görülebilir.

3.       Kemik iliği incelemesinde eritroid seride hiperplazi (eritroid / myeloid oranı1/1’ e yakındır) ve megaloblastik değişiklikler; dev miyelosit, metamiyelositve band nötrofiller; megakaryosit çekirdeklerinde hipersegmentasyon görülür. Hücrelerinstoplazması çekirdekten daha olgundur.

4.       İnefektif eritropoezis ve eritrosit ömrünün kısalması sonucuserum laktikdehidrogenaz, bilirübin, ürik asit ve demir düzeyleri yüksek; haptoglobin düzeyleri düşükbulunur.

5.       Serumfolik asit düzeyi 3 ng/ml’nin altında olması eksiklik kabul edilir. 4-5 ng/mLarasında olan vakalar da sınırda vakalar olarak kabul edilmelidir. Serum folikasit düzeyi günlük alımlardan etkilenebildiğinden, kronik eksikliği eritrositfolat düzeyleri daha iyi gösterir. Hızlı gelişen eksikliklerde ise eritrositfolatı henüz düşmemiş olabilir.

6.       B12vitamini eksikliğinin en doğrudan bulgusu düşük serum kobalamin düzeyleridir.200 pg/mL’nin altı düşük kabul edilir. Serum kobalamin düzeyinin düşüklüğüönemli bir kriter olmakla birlikte, düşük olmaması eksiklik olmadığınıgöstermez, serum kobalamin düzeyi düşüklüğü gelişmeden doku düzeyinde önemlikobalamin eksikliği oluşabilir.

7.       Megaloblastikanemili hastalarda düşük eritrosit folatı ile birlikte, serum folat düzeyinin normalya da artmış olması, kobalamin eksikliğinin güçlü fakat dolaylı bir bulgusudur.

8.       Biyokimyasalbulgular: Plazma metilmalonik asit (MMA), homosistein (HS) ve demir düzeyleriyüksek bulunur. Homosistein metabolizması B12 vitamini, folik asitve B6 vitamini seviyesinden etkilenir. MMA seviyeleri ise B12vitamini eksikliği (veya metilmalonil CoA mutaz enzim anormallikleri) içinyüksek derecede duyarlıdır. İdrarda metilmalonik asit atılımının aşırı derecedeyükselmesi B12 vitamini eksikliğinin gerçekçi ve duyarlı birgöstergesidir.

9.       Magnetik Rezonans Görüntüleme (MRG) Bulguları: Merkezisinir sisteminin MR ile görüntülenmesinde, sinyal artışı, subkortikal vekortikal beyin atrofisi ve myelinizasyonda gerilik, beyin hipoplazisi,ventriküllerde genişleme ve hidrosefali görülebilir.

10.    Pozitiftest dozu tedavi sonuçları: Düşük doz B12 vitamini ile tedavisonrası biyokimyasal, hematolojik ve nörolojik bulguların düzelmesidir. Bir-ikidoz 10-100 µg CNCbl veya OHCbl’in subkutan verilmesi sonucu aşağıdakideğişikliklerden en az ikisinin oluşması B12 vitamini eksikliği tanısınındoğruluğunu kanıtlar. Bunlar:

a.    Serumdemiri 24 saat içinde %50 azalır.

b.    Retikülositartışı görülür (tedavi başladıktan sonraki 5-10. günler).

c.     Trombositopeni2 hafta içinde düzelir.

d.     Nötropeni 2 hafta içinde düzelir.

e.    Anemi2-4 hafta sonrasında düzelir.

f.      Retikülositozutakiben, 2 hafta içinde MCV 5 fL’den fazla düşer.

g.    Nötrofillob sayısının 4 haftada normale döner.

h.     MMAve HS düzeyi 2 hafta sonrasında düşmeye başlar.

 

Önlem

1.   Besinseleksikliğin önlenmesi: Besinlerin, diğer vitamin ve mineraller yanında, B12vitamini ve folik asiti yeterli miktarda içermesi sağlanmalıdır. Yalnız annesütü alan bebeklere B12 vitamini de içeren multivitaminpreperatlarının verilmesi eksiklik gelişmesini önlemede genellikle yeterliolur. Bebeklerin ek besinleri almaya zamanında başlaması da, B12 vitaminiyönünden annelerine bağımlılıklarını azaltarak eksiklik gelişmesini önler.

2.   Gebelerve süt verme dönemindeki annelerde eksiklik gelişmesini önlemek: gebelerindiyetinin folik asit ve B12 vitaminini yeterli düzeyde sağlayacakşekilde düzenlenmesi, sosyoekonomik durumun kötü olduğu bölgelerde, gebelereprofilaktik olarak folik asit ve B12 vitamini verilmesi.

3.   B12vitamini eksikliği gelişme riski olan çocuklara (mide veya terminal ileumuncerrahi olarak çıkarılması, malabsorbsiyona yol açan hastalığı olan çocuklar,vs.) profilaktik B12 vitamini verilmesi.

4.   Folikasit eksikliği gelişme riski olan çocuklara (hemolitik anemi, malabsorbsiyondurumları, yaygın deri hastalıkları, diyaliz, vs.) profilaktik folik asitverilmesi.

 

Tedavi:

Folikasit 1-5 mg/gün dozunda, ağızdan 3-4hafta kullanılmalıdır. Folik asit tanı amacıyla kullanılacaksa, anemi folikasit eksikliğine bağlıysa 50-100 µg/gün dozunda 1 hafta verilmesiyle dehematolojik cevap alınır. Anemi B12 vitamini eksikliğine bağlıysa düşükdoz folik asit ile hematolojik cevap alınmaz. Ancak, folik asitin daha yüksekdozlarda veya daha uzun kullanılması hematolojik bulguları kısmen düzeltir,fakat nörolojik bulguları ağırlaştırır.

ÇocuklardaB12 vitamini eksikliğinin tedavi şekli çok iyi belirlenmemiştir.Ağır anemisi olanlarda komplikasyonları önlemek için tedaviye düşük dozlardabaşlanması (ilk iki - üç gün, 10 µg/gün CNCbl, SC) önerilir. Sonra 1-2 gün 100µg/gün verilip, ardından 1000 µg/gün dozunda 2-3 gün ara ile en az 5 doz dahaverilerek kobalamin depoları doldurulur. Hafif vakalarda 100 µg/gün dozundabaşlanabilir. Tedavi sırasında hipokalemi gelişebileceğinden, bu yöndenizlenmeli ve gerektiğinde potasyum eklenmelidir.

Eğereksikliğe yol açan mekanizma düzeltilemiyorsa (juvenil pernisiyoz anemi, IGS,cerrahi rezeksiyonlar, vs) idame tedavisi (ayda bir 1 mg B12vitamini, SC, İM) ömür boyu sürdürülmelidir. IGS’li çocukların idametedavisinde, iki haftada bir ağız yolundan 1000 µg B12 vitaminiverilmesiyle de serum B12 vitamininin yeterli düzeylerde tutulmasısağlanabilir. Transkobalamin II eksikliğine bağlı megaloblastik anemilerdetedavi haftada 2-3 defa 1000 µg parenteral B12 vitaminiverilmesidir.

Tedavinin6-7. günlerinde retikülosit artışının ve hematolojik ve biyokimyasalbozuklukların düzeldiğinin gösterilmesi için tetkik yapılarak, tanınındoğrulanması önerilir.

Ağırderecede anemisi olan çocuklarda kalp yetmezliği bulunabileceğinden, hastaöncelikle stabilize edilmelidir. Gerekirse, oksijen ve diüretik verilebilir. Heriki eksiklikte de tedaviye genellikle 72 saat içinde hematolojik cevap alındığıiçin, eritrosit transfüzyonu (5-10 mL/kg, yavaş şekilde) sadece anemi çok ağırolduğunda, ya da çocuk ağır hasta olduğunda kullanılır. 

Komplikasyonlarve geç etkiler

Hastaların çoğunda tedaviylehipotoni, letarji, iştahsızlık, ishal, çevreye ilgisizlik gibi klinik bulgulardave laboratuar bulgularında dramatik düzelme olur. Anemi ve diğer hematolojikbulgular 2-3 hafta içinde düzelir. Bununla birlikte, tanı ve tedavide geçkalındığında nörolojik bozukluklar kalıcı olabilir. Uzun dönem prognoz,eksikliğin ağırlığı ve süresiyle ilişkilidir. Vakaların birçoğundamyelinizasyon tedaviden 12-13 ay sonra tamamlanmaktadır. Fakat kranial MRG iledemiyelinizasyon bulgularının 3 yıla kadar devam edebildiği gösterilmiştir.

Sonrakiyıllarda hafif-orta düzeyde entelektüel gerilik, kognitif performans düşüklüğüve nöropsikiatrik sorunlar, okul çağındaki çocuklarda akademik sorunlar ortayaçıkabilir.